Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Prokonvulsiva als pharmakologische Strategie zur Epilepsieprävention

Rattka, Marta Małgorzata

Epilepsy is the most common chronic neurological disorder in humans. Symptomatic epilepsies are often a consequence of a brain insult, for example traumatic brain injury or SE. The patients at risk can be easily identified, but currently we have no possibility to prevent the disease. The only treatment for patients with epilepsy is a symptomatic suppression of the seizures. Patients with an onset of symptomatic epilepsy are often pharmacoresistent, which means that a treatment with common antiepileptic drugs does not lead to seizure control. To help patients at risk, the development of antiepileptogenic strategies is an urgent need. Experimental studies have shown that paradoxically proconvulsant agents, at a subconvulsive dose, can exert anticonvulsive effects, or prevent the development of neuronal hyperexcitability after brain insult, a hallmark of epileptogenesis. The use of proconvulsant drugs for studies on antiepileptogenesis is a new strategy. The GABAA-receptor-antagonists play an important role among the group of proconvulsive drugs. New hypotheses propose that the inhibitory neurotransmitter GABA can play a crucial role in the establishment of neuronal hyperexcitability after brain insult. A compensatory up-regulation of GABA after a brain insult can lead, after its collapse, to network synchronisation. Another explanation is a switch of GABA from an inhibitory to an excitatory action, due to a change in expression pattern of chloride co-transporters. This prompted us to perform our experiments on epilepsy prevention with the GABAA-receptor-antagonist pentylenetetrazole (PTZ). The goal of our study was the prevention of epileptogenesis by a prophylactic PTZ-treatment after brain insult. We tested this working hypothesis in two rat models of temporal lobe epilepsy, in the systemic pilocarpine model and in the intrahippocampal kainic acid model. The intrahipocampal kainic acid model was not established in our institute, so this was our first step. Then we assessed excitability changes after brain insult in the two rat models by determining the PTZ seizure threshold. After this we developed a subconvulsive treatment protocol for PTZ and started with the prophylactic treatment after SE. Eight to 16 weeks after the treatment we assessed the occurrence of spontaneous seizures in our rats. The systemic treatment with PTZ did not prevent the development of epilepsy, neither in the pilocarpine model, nor in the kainic acid model. The treatment was not able to affect the occurrence of spontaneous seizures or the seizure frequency. In the pilocarpine model our intervention seems to have rather proepileptogenic consequences. Thus the treatment with PTZ had no antiepileptogenic effect. Nevertheless our studies provide new insights into the intrahippocampal kainc acid model, especially with respect to behavioural alterations and the pharmacological response of the spontaneous seizures. We also described changes in the neuronal excitability at several time points after SE, by assessing changes in individual seizure threshold. This results leads to a better understanding of the process of epileptogenesis due to describing changes of the GABAergic system after SE. Our systemic treatment failed, but we can not exclude the possibility of a successful local treatment with PTZ. The next step should be a local treatment, because it is possible that the processes we want to influence occur only in the epileptic focus, so that a systemic treatment is ineffective.

Epilepsie ist die häufigste chronische neurologische Erkrankung des Menschen. Symptomatische Epilepsieformen, wie die Temporallappenepilepsie, entwickeln sich nach einem Hirninsult, wie z. B. Schädel-Hirn-Trauma oder Status epileptikus (SE). Es ist somit eine Erkrankung mit klar definierbarer Risikogruppe. Trotzdem gibt es bis heute keine Möglichkeit, solche Patienten präventiv zu behandeln. Die einzige Behandlungsmöglichkeit ist die symptomatische Anfallsunterdrückung mit Antiepileptika. Ein weiteres Problem der Temporallappenepilepsie ist eine hohe Anzahl an pharmakoresistenten Patienten. Das bedeutet, dass diese Patienten trotz Behandlung nicht anfallsfrei werden. Aus diesem Grund ist es dringend notwendig, Strategien zur Epilepsieprävention zu entwickeln, um Patienten aus der Risikogruppe zu helfen. Es konnte gezeigt werden, dass paradoxerweise Mittel, die eigentlich Krämpfe auslösen, also prokonvulsiv wirken, in subkonvulsiven Dosen verabreicht einen akut antikonvulsiven Effekt haben können oder neuronale Übererregbarkeit verhindern. Aus diesem Grund wird der Einsatz solcher prokonvulsiver Stoffe in der Antiepileptogenese-Forschung immer häufiger diskutiert. In der Gruppe der Prokonvulsiva waren GABAA-Rezeptor-Antagonisten für uns von besonderem Interesse, da es zunehmend Hinweise gibt, dass der inhibitorische Transmitter GABA die Entstehung einen neuronalen Übererregbarkeit nach Hirninsult begünstigen kann. Zum einen kann eine nach Insult kompensatorisch gesteigerte GABAerge Inhibition nach ihrem Kollaps zur Synchronisierung von erregenden Netzwerken führen. Zum anderen kann, durch veränderte Exprimierung von Chlorid-Cotransportern, ein GABA-switch von inhibitorisch zu exzitatorisch stattfinden. Das war für uns der Grund den GABAA-Rezeptor-Antagonisten Pentylentetrazol (PTZ) in unserer Studie zur Epilepsieprävention einzusetzen. Ziel dieser Arbeit war eine Untersuchung der Auswirkungen einer prophylaktischen PTZ-Behandlung nach Insult auf die Epileptogenese. Wir gingen davon aus, dass eine solche Behandlung antiepileptogen sein würde. Unsere Arbeitshypothese sollte an zwei Rattenmodellen für Epilepsie, dem systemischen Pilokapin-Modell und dem fokalen Kainsäure-Modell, untersucht werden. Das fokale Kainsäure-Modell musste zunächst an unserem Institut etabliert werden. Im zweiten Schritt haben wir dann in beiden Modellen zeitliche Veränderungen der neuronalen Erregbarkeit nach Hirninsult, in unserem Fall nach SE, mittels Bestimmung der PTZ-Krampfschwelle untersucht, um ein Behandlungszeitfenster festlegen zu können. Zuletzt haben wir ein Behandlungsprotokoll für eine subkonvulsive PTZ-Dosierung erstellt und eine prophylaktische PTZ-Behandlung nach einem Insult (in unseren Modellen nach SE) durchgeführt. Der Behandlungserfolg wurde 8 bis 16 Wochen nach Behandlung anhand des Auftretens von spontanen epileptischen Anfällen beurteilt. Es ist uns nicht gelungen, mit einer systemischen PTZ-Behandlung eine Epilepsieentstehung zu verhindern, weder im systemischen Pilokarpin-Modell, noch im fokalen Kainsäure-Modell. Wir konnten durch unsere Behandlung weder die Anfallsausprägung, noch die Anfallsfrequenz beeinflussen. Im Pilokarpin-Modell schien die PTZ-Behandlung eher proepileptogen zu wirken. Eine systemische Behandlung mit dem GABAA-Rezeptor-Antagonisten PTZ, hatte, so wie wir sie durchgeführt haben, also keinen antiepileptogenen Effekt. Es ist uns jedoch gelungen, neue Erkenntnisse über das fokale Kainsäure-Modell zu gewinnen, insbesondere über Verhaltensänderungen und Pharmakologie in diesem Modell. Des Weiteren haben wir Veränderungen der neuronalen Erregbarkeit nach SE im Zeitverlauf mittels individueller Krampfschwellenbestimmung erfasst. Diese Ergebnisse zeigen Veränderungen des GABAergen Systems nach SE und leisten somit einen Beitrag zum besseren Verständnis der Epileptogenese. Die Ursachen dieser Veränderungen sollten in weiterführenden Studien untersucht werden, um das Verständnis der epileptogenen Mechanismen weiterhin zu verbessern. Obwohl eine systemische PTZ-Behandlung nicht antiepileptogen war, kann man jedoch nicht ausschließen, dass eine lokale Behandlung direkt im epileptischen Fokus erfolgreich wäre. Der nächste Schritt könnte eine lokale PTZ-Behandlung sein, da Prozesse, die wir beeinflussen wollten, möglicherweise nur im epileptischen Fokus ablaufen, was die unwirksame systemische Behandlung erklären könnte.

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Rattka, Marta Małgorzata: Prokonvulsiva als pharmakologische Strategie zur Epilepsieprävention. Hannover 2012. Tierärztliche Hochschule.

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