Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Die Erforschung der Rinderleukose in den Jahren 1963 - 1984

Seeberger, Rouven

This work is dedicated to critically examining the history of research of Enzootic Bovine Leukosis (EBL) and its causative agent, the Bovine Leukosis Virus (BLV) during the time of the main studies from the mid-1960s until the mid-1980s. The worldwide investigations on the virus, the ways and conditions of transmission and the special methods of the time in question are being discussed. Important aspects are the different sanitation programmes and the impact of the studies on the present scientific projects. The historical outline shows, that veterinarians from Europe and the US have reported single cases of leukemic changes in cattle since the end of the 19th century. After World War I, the number of effected animals rose. The disease turned into an epidemic after World War II when commercial relations increased. It was found out, that only the contagious form of enzootic bovine leukosis leads to economic losses. The other form of bovine leukosis, the sporadic leukosis, is not contagious and pertains predominantly in young animals. Its origin is still unknown. Historically, the work in hand differentiates into three periods of research, which intermingle and continuously build on the results of one another: The first period of systematic experiments began in the 1950s and ended 1969 with the discovery of the BL-virus. One important result of the studies was the development of so called leukosis keys, which are based on the increase of the white blood counts on sick animals. This hematological method had been the only way of proof of EBL before signs of clinical mutations for about 20 years. The second period after the discovery of BLV in 1969 came to an end in the mid- 1980s with the most important insights on structure, expression and replication of the virus, the development of tests and the conditions and ways of transmission. This period of intense research is the main topic of the work in hand. The third period which began in the 1980s still continues. The insights of the research on the virus and the transmission experiments are being completed, extended and modified. Matter of particular interest is the BLV as model for general virus research, since two different hosts with tumour development in both cows and sheep are on hand. Laboratory studies lead to realize that the BLV is an exogenous, oncogenous retrovirus, which bonds as a provirus in the genome of the host cell and multiples with the mitosis of the host cell. The longstanding development into a lymphocytosis (about 30 %) and/or malignancy (up to 5 %) has been proven. The EBL is a disease in adult bovine which persists for a lifetime and is not curable. Artificial inoculations in vitro and in vivo proved that tiniest amounts of contaminated lymphocytes can lead to infection. Those can be transferred by blood and other secretions. Human cells can be infected; various live animals including primates do develop antibodies and partially PL. Though inoculated sheep show in up to 90 % of the cases neoplasias. This makes them an ideal, inexpensive experimental species with a different immune system than the bovine species. Herd studies proved the host spectrum of BLV. Under natural conditions cattle, water buffalo and capybara can get infected as well as occasionally sheep. Tumour developments are only found in cattle. Cattle are often infected by direct contact with neighbouring animals, whereas only animals with a high proviral load are prone to be infectious. The lack of hygiene and certain management practices are nowadays being deemed as main reason for propagating the infection. Also arthropods like tabanides and perhaps ticks can transfer the BL virus. It could be proven that prenatal transmission occurs rarely. Very important for the breeding of calves were the studies on a potential infection by colostrums and/or milk. It was discovered, that colostral antibodies exist only for a few days in colostrums/milk. So pool milk may be dangerous for calves without colostral antibodies. An own evaluation of the Tübingen reports let suppose the protection even by the colostrums of tumour cows and gives hint on an extensive colostral protection effect. The possibility and the impact of diaplacentally infection were proven after caesarean birth and isolated breeding of calves. Obviously most of those calves remain not only dangerous vectors for their entire lifetime, but they also develop in most cases tumours later on. Own analysis showed differences in the development of antenatal infected calves of PL- and TL-cows. The infection status of the father animals also seems to play an important role for the disease of progeny. The results of the transmission studies from 1963 until 1984 were reflected in the development of the European programme “test and slaughter”. Until 1978 there were no appropriate serological herd tests on hand, thus the eradication programmes were far more radical than nowadays. Only positive cows were culled and negative calves from infected mother cows were spared. The programme “test and isolation” was sought in the GDR and in some eastern European countries. Positive cattle were removed and put in a special flock with high prevalence. The animals were used economically until the culling became inevitable. The countries of the American continent with large bovine herds and a prevalence of infected herds of 80 % and more are trying to control the infection by a voluntary educational programme, which includes advices for hygiene measurements and management practices. This programme hasn`t succeeded to date. A new approach pursues the long-term goal of breeding resistant cattle. It is being researched especially in countries of South America. Basis for it is the increasing knowledge of the MHC alleles, which are responsible for resistance as well as on the proviral loads. Whether this attempt will be successful, only time will tell. The current researches might possibly answer the open questions on BLV and help to resolve general problems of human virus diseases. A delicate subject is the provirus and antibody evidence in human blood, human breast tissue and in breast milk. Scientists stated a tight correlation between the existences of BLV sequences and the occurrence of breast cancer. Moreover the possible correlation of the BLV and the increased occurrence of different forms of leukemia in areas with numerous and dense cattle herds is being explored. The research on a possible threat to humans by the BLV is still being continued.

Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, die Geschichte der Erforschung der enzootischen Rinderleukose (EBL) und ihres verursachenden Agens, des bovinen Leukosevirus (BLV) während der Zeit der wesentlichen Experimente von Mitte der 1960er bis Mitte der 1980er Jahre kritisch zu untersuchen. Die weltweiten Forschungen zum Virus selbst, zu den geeigneten Tests und zu den Übertragungswegen und Bedingungen werden in ihrer gegenseitigen Abhängigkeit, den Konsequenzen in Form von Sanierungsprogrammen und in ihrer Wirkung auf die heutigen wissenschaftlichen Projekte dargestellt und diskutiert. Seit dem Ende des 19. Jahrhunderts berichteten Tierärzte aus Europa und den USA über einzelne Fälle leukämischer Veränderungen bei Rindern. Nach dem 1. Weltkrieg nahm die Zahl der betroffenen Tiere zwar deutlich zu, als Seuche trat die Krankheit jedoch erst durch zunehmende Handelsbeziehungen nach dem 2. Weltkrieg auf. Zu wirtschaftlichen Einbußen führt nur die Form der enzootischen bovinen Leukose, die schon früh als ansteckend erkannt wurde. Die sporadische Leukose ist nicht übertragbar, betrifft vorwiegend Jungtiere und ist ökonomisch nicht von Bedeutung. Ihre Ursache ist bis heute nicht geklärt. Zeitgeschichtlich werden in dieser Arbeit drei Forschungsperioden unterschieden, die ineinander übergehen und kontinuierlich auf den Erkenntnissen der früheren Zeitabschnitte aufbauen: Die erste Periode gezielter Übertragungsversuche begann in den 1950er Jahren und endete 1969 mit dem Nachweis des die EBL verursachenden Agens, des bovinen Leukosevirus. Als Methode zur Früherkennung standen die sog. Leukoseschlüssel zur Verfügung, die auf der krankheitsbedingten Vermehrung des weißen Blutbildes beruhten. Die Krankheitsfälle ohne Blutbild-Veränderungen konnten diese hämatologischen Tests nicht erfassen. Die zweite Periode nach der Entdeckung des BLV 1969 fand ihren Abschluss Mitte der 1980er Jahre mit den wichtigsten Erkenntnissen zu Struktur, Expression und Replikation des Virus als Voraussetzung geeigneter Tests zur Erforschung der Bedingungen und Wege der Infektionsübertragung. Diese Zeit der intensiven Untersuchungen ist hauptsächliches Thema der vorliegenden Arbeit. Die dritte Periode seit Mitte der 1980er Jahre dauert bis heute an. Die Erkenntnisse zum Virus selbst und zu seinen Übertragungswegen wurden und werden ergänzt, erweitert und relativiert. Von besonderem Interesse ist das BLV als Modell für die allgemeine Virusforschung, da mit Rind und Schaf zwei unterschiedliche Wirtsspezies mit Tumorentwicklung zur Verfügung stehen. Laborstudien führten zu der Erkenntnis, dass es sich um ein exogenes, onkogenes Retrovirus handelt, das sich als Provirus im Genom der Wirtszelle einlagert und sich hauptsächlich durch Mitosen der Wirtszelle vermehrt. Durch die jahrelang dauernde Entwicklung der Infektion zu Lymphozytose (etwa 30 %) und/oder Malignität (etwa 5 %) ist die enzootische Rinderleukose eine Krankheit erwachsener Rinder, die lebenslang persistiert und nicht heilbar ist.  Die Experimente durch künstliche Inokulationen in vitro und in vivo bewiesen, dass kleinste Mengen belasteter Lymphozyten zur Ansteckung genügen, die vor allem durch Blut, aber auch durch andere Körpersäfte übertragen werden können. Artifiziell inokulierte Schafe zeigen in bis zu 90 % der Fälle Neoplasien, was sie zu einer idealen, kostengünstigen Versuchsspezies mit einem von der bovinen Spezies abweichenden Immunsystem macht. Von Bedeutung für eine nennenswerte Verbreitung der Infektion sind nur domestizierte Rinderrassen. Wasserbüffel und Capybaras können sich in der Natur infizieren, entwickeln aber keine Tumore. Rinder werden häufig durch den direkten Kontakt mit Nachbartieren infiziert, wobei als Überträger nur Tiere mit hoher proviraler Last in Frage kommen. Mangelnde Hygiene und bestimmte Managementpraktiken werden heute als Hauptursache der Infektionsverbreitung angesehen. Auch Arthropoden wie Tabaniden und eventuell Zecken können das BLV übertragen. Die diaplazentare Übertragung kommt selten vor und kann nur in stark verseuchten Herden mit zahlreichen PL- und Tumorfällen bis zu 18 % der Kälber betreffen. Die Transmissionsexperimente im Versuchsstall erlaubten durch Isolierstallbedingungen gezielte Experimente zu einzelnen Faktoren unter größtmöglicher Ausschaltung anderer Einflüsse. Sehr wichtig für die Aufzucht von Kälbern waren die Experimente zu einer möglichen Infektion der Kälber durch Kolostrum und/oder Milch infizierter Kühe. Kolostrale Antikörper sind nur wenige Tage im Kolostrum/Milch vorhanden, daher kann Poolmilch für ungeschützte Kälber ansteckend sein. Eine eigene Auswertung von Tübinger Protokollen bestätigt den Schutz auch durch das Kolostrum von Tumorkühen und gibt Hinweise auf eine weitgehende kolostrale Schutzwirkung. Die diaplazentare Infektion wurde in Tübingen durch Kaiserschnittentbindung und isolierte Aufzucht untersucht, solche Kälber sind ansteckend für andere und entwickeln wohl später in zahlreichen Fällen Tumore. Die eigene Auswertung ergab Unterschiede in der Infektionsentwicklung pränatal angesteckter Kälber von PL- und TL-Muttertieren, wobei auch der Infektionsstatus der Vatertiere eine Rolle zu spielen scheint. Die Ergebnisse der Studien von 1963 bis 1984 spiegelten sich in der Ausgestaltung des europäischen Programms „Test und Schlachtung“ zu verschiedenen Zeiten wieder. Erst die Verfügbarkeit und Anwendung zuverlässiger serologischer Methoden ab etwa 1978 führte dazu, dass nur noch positive und mehrmals zweifelhaft getestete Rinder und nicht mehr die ganze Herde gekeult wurden. In der DDR und in osteuropäischen Ländern wurde versucht, durch das Programm „Test und Isolierung“ die Seuche zu bekämpfen. Positive Rinder wurden aus der Herde entfernt, aber bis zur unumgänglichen Tötung weiter wirtschaftlich genutzt. Die Länder des amerikanischen Kontinents mit großen Rinderbeständen und einer Prävalenz infizierter Herden von bis zu 80 % versuchen, durch ein freiwilliges Aufklärungsprogramm zu notwendigen Hygienemaßnahmen und Management-Praktiken die Infektion einzudämmen. Dies zeigte bisher wenig Wirkung. Ein neuer Ansatz verfolgt langfristig das Ziel der Züchtung resistenter Rinder. Grundlage sind die immer weiterreichenden Erkenntnisse zu den Resistenz-Allelen des MHC und zur proviralen Last. Ob dieser Versuch Erfolg hat, wird die Zukunft zeigen. Von besonderer Brisanz ist der provirale und Antikörper-Nachweis des BLV im menschlichen Blut und im Tumorgewebe von Mammakarzinomen. Wissenschaftler stellten eine enge Korrelation zwischen dem Vorhandensein von BLV-Sequenzen und dem Auftreten von Brustkrebs fest. Daneben wird der mögliche Zusammenhang zwischen dem BLV und dem vermehrten Auftreten verschiedener Leukämieformen in Rindergebieten untersucht. Die Forschungen zu einer möglichen Gefährdung des Menschen durch das BLV sind nicht abgeschlossen, ein kausaler Zusammenhang mit menschlichen Erkrankungen wurde bisher nicht bewiesen.

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Seeberger, Rouven: Die Erforschung der Rinderleukose in den Jahren 1963 - 1984. Hannover 2012. Tierärztliche Hochschule.

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