Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Überprüfung und Vergleich der analgetischen Potenz von Buprenorphin beim Hund nach subkutaner, intramuskulärer, sublingualer und transdermaler Applikation anhand eines mechanischen und thermischen Schmerztests

Stöckel, Julia

The aim of this study was to characterize the analgesic effects of buprenorphine administered intramuscularly, subcutaneously, sublingually and transdermally regarding the power, onset and duration of action using a mechanical and thermal nociceptive threshold testing device in dogs. Additionally, the different treatment groups were meant to be compared concerning their period and power of action and evaluated in terms of side effects and convenience. Six adult healthy beagle dogs (three spayed females and three neutered males) were used in this study. The conditions under which the testings were conducted did not vary throughout the entire study and none of the animals had to drop out before the experiments were completed. In the first part of the study, the six dogs received buprenorphine administered intramuscularly (0,02 mg/kg), subcutaneously (0,02 mg/kg) and sublingually (0,12 mg/kg) and an equivalent amount of saline solution (control) one after the other in a randomized, double-blinded design. Mechanical and thermal thresholds and sedation scores were measured at -45, -30, -15, 20, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 480, 600 und 720 min after administration of the drug or control. In the second part of the study, the dogs received a transdermal patch releasing buprenorphine at a rate of 70 µg/h and a placebo patch one after another in a randomized, double-blinded design. Mechanical and thermal thresholds and sedation scores were measured at -45, -30, -15 min to determine the baseline values and every 12 h after the application of the patches for a total period of 108 h. The patches were taken off at 84 h. At 12, 24, 48, 72, 96 and 108 h blood samples were taken and later analyzed for buprenorphine by an external laboratory. The mechanical nociceptive stimulus was applied to the forearm of the dogs. It was provided by three round ended metal pins that were connected to a diaphragm rolling actuator. The device was held in place by a cotton cuff. Pressure within the actuator could be manually increased via a syringe resulting in the metal pins pressing into the animals’ skin and deeper tissues. The applied pressure was displayed in Newton (N). An automatic cut off was applied when the pressure reached 20 N to protect the animal from tissue damage. The thermal nociceptive stimulus was applied to the lateral thorax of the dogs. It was produced by a heater element which was held in place by an elastic bandage along with a temperature sensor. Both were connected with a control unit by a ribbon cable. By pushing a button on this control unit, the temperature of the heater element increased at a rate of 0,6 °C. Simultaneously, the temperature sensor measured the skin temperature and displayed it in °C. At 55 °C, the heating stopped automatically to protect the animal’s skin from serious burns. The application of the nociceptive stimulus was stopped when the dogs showed a clear response and the threshold temperature or pressure was recorded.  Treatment with saline solution did not result in any change of the mechanical or thermal nociceptive threshold. In this study, sublingual tablets (0,12 mg/kg) produced a stable analgesic effect which could be detected from 20 up to 300 min. This duration of action is comparable to the analgesia produced by an intravenous injection (0,02 mg/kg) in other studies. Buprenorphin administered intramuscularly (0,02 mg/kg) produced analgesia within the same period of time as the sublingual tablets, however, the effect was subject to variations especially concerning the pressure threshold and thus not as stable as the one of the sublingual tablets. For subcutaneously administered buprenorphine (0,02 mg/kg), a stable analgesic effect could not be confirmed. Since the results within this treatment group were subject to large variations, significantly higher thermal or mechanical thresholds could only be detected sporadically. In some dogs, the injection seemed to have a rather strong analgesic effect whereas in others, just a very limited or no effect at all could be detected. Regarding the power of action, differences between treatment groups could be measured only between 20 - 40 min after administration, when sublingual tablets showed a stronger analgesic effect than the subcutaneous injection in the thermal pain model. A side effect observed in all three treatments groups was mild to deep sedation, which was significantly higher after intramuscular injection compared to subcutaneous injection at 60, 90 and 180 min. The application of the transdermal buprenorphine patches showed to be rather impractical and had no detectable effect in both the mechanical and thermal nociceptive testing device. Plasma analysis revealed that buprenorphine concentrations were very low in all dogs (medians 0,06 - 0,10 ng/ml), therefore it is suspected that the lack of analgesia following the application of a transdermal patch can be traced back to these low plasma levels. Considering the results of this study, buprenorphine administered sublingually showed a more constant analgesic effect and higher maximum values and no differences concerning the duration of action and side effects compared to the intramuscular injection of the drug (0,02 mg/kg). Thus, sublingual tablets should be used rather than the intramuscular injection, if tolerated by the dog. Future studies should be conducted in order to determine whether applying a buprenorphine solution sublingually shows similar analgesic effects as this may be a more practical way to apply the substance sublingually compared to the tablets. Subcutaneously administered buprenorphine (0,02 mg/kg) cannot be regarded as an equipotent option in order to achieve a reliable analgesic effect. According to this study, the application of the transdermal patches for humans (70 µg/h) that were tested in this experiment seems to be rather impractical and ineffective without further adaption for the use in dogs.

Ziel dieser Arbeit war es, die analgetische Potenz von intramuskulär, subkutan, sublingual und transdermal appliziertem Buprenorphin anhand eines mechanischen und thermischen analgesiometrischen Systems beim Hund zu prüfen und Aussagen bezüglich des Einsetzens und der Dauer der Wirkung zu treffen. Ferner sollten die verschiedenen Applikationstechniken bezüglich des Wirkungszeit-raumes und der Wirkungsintensität miteinander verglichen sowie bezüglich der Nebenwirkungen und Praktikabilität der Anwendung bewertet werden. Bei den verwendeten Hunden handelte es sich um drei weibliche und drei männliche gleichaltrige, gesunde Beagle. Die Versuche wurden stets unter vergleichbaren Bedingungen durchgeführt. Alle Tiere durchliefen die Versuche komplikationslos bis zum Ende. In Versuchsphase A wurde den sechs Hunden in einer verblindeten Studie in randomisierter und unterschiedlicher Reihenfolge nacheinander Buprenorphin intra-muskulär (0,02 mg/kg), subkutan (0,02 mg/kg) und sublingual (0,12 mg/kg) verab-reicht und zu den Zeitpunkten -45, -30, -15, 20, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 480, 600 und 720 min nach der Applikation im mechanischen und thermischen Testsystem der Reaktionsdruck bzw. die Reaktionstemperatur gemessen, außerdem wurde der Sedationsgrad der Tiere bestimmt. Zusätzlich durchliefen die Hunde den Versuch jeweils einmal als Kontrollgruppe (Placebodurchgang). In Versuchsphase B erhielten dieselben sechs Hunde in ebenfalls randomisierter Reihenfolge nacheinander ein buprenorphinhaltiges Transdermalpflaster (70 µg/h) und ein optisch vergleichbares Placebopflaster. Auch dieser Teil der Studie war verblindet. Die Bestimmung des Reaktionsdrucks und der Reaktionstemperatur sowie des Grades der Sedation erfolgte zu den Zeitpunkten -45, -30, -15 min zur Bestimmung des Basalwertes und nach der Applikation der Pflaster alle 12 h über einen Zeitraum von 108 h, wobei die Pflaster bereits nach 84 h wieder entfernt wurden. Zu den Zeitpunkten 12, 24, 48, 72, 96 und 108 h wurden zudem Blutproben zur Plasmagewinnung aus der V. cephalica genommen. Die Proben wurden später durch ein externes Labor auf ihre Buprenorphinkonzentration untersucht. Im mechanischen Schmerzmodell wurde der nozifensive Reiz dorsolateral am Antebrachium mittels eines in einer Manschette befestigten Druckzylinders mit Metallpins ausgeübt, die sich durch das Betätigen einer Spritze, die über Druckschläuche sowohl mit dem Druckzylinder und einem Steuergerät verbunden war, in die Haut und das unterliegende Gewebe drückten. Der aktuelle Druck konnte in Newton (N) am Steuergerät abgelesen werden. Bei 20 N wurde der Druckaufbau aus Tierschutzgründen automatisch gestoppt. Im thermischen Schmerzmodell wurde der nozifensive Reiz über eine Heizelektrode ausgeübt, die zusammen mit einem Temperatursensor mittels einer Manschette am lateralen Thorax der Tiere befestigt wurde. Über ein Heizkabel war beides mit einem Steuergerät verbunden, an dem durch das Drücken eines Knopfes mit einer konstanten Rate von 0,6 °C/s die Heizelektrode aufgeheizt werden konnte. Bei 55 °C wurde das Gerät aus Tierschutzgründen automatisch ausgeschaltet. In beiden Schmerzmodellen wurde die Messung bei dem Einsetzen einer eindeutigen, objektiv erkennbaren nozifensiven Reaktion abgebrochen und der erreichte Wert als Schmerzschwelle dokumentiert. Die Applikation des Placebos resultierte nicht in einer Veränderung der mechanischen oder thermischen Schmerzschwelle. Die Verabreichung von Buprenorphin in Form von Sublingualtabletten (0,12 mg/kg) führte sowohl im mechanischen als auch im thermischen Testsystem zu einer stabilen und bereits nach 20 min einsetzenden Analgesie, deren Dauer mit bis zu 300 min nach der Applikation vergleichbar mit jener nach intravenöser Injektion (0,02 mg) in anderen Studien ist. Für die intramuskuläre Injektion (0,02 mg/kg) konnte eine Analgesie in derselben Zeitspanne nachgewiesen werden, sie unterlag hier jedoch insbesondere im mechanischen Schmerztest einigen Schwankungen. Für die subkutane Injektion von Buprenorphin (0,02 mg/kg) konnte dagegen weder im mechanischen noch im thermischen Schmerztest eine stabile Analgesie statistisch abgesichert werden, da die Werte hier einer relativ großen Streuung unterlagen. Einige Hunde zeigten eine stabile Analgesie, bei anderen ließ sich kein oder kaum ein Effekt beobachten, sodass insgesamt nur vereinzelt eine Erhöhung der Schmerzschwellen statistisch nachgewiesen werden konnte. Bezüglich der Wirkungsintensität konnte nur im thermischen Testsystem in dem Zeitraum 20 - 40 min post applicationem eine signifikante Erhöhung der Schmerzschwelle der Sublingual-Gruppe gegenüber der Subkutan-Gruppe detektiert werden. Ansonsten wurden keine Unterschiede festgestellt. Als Nebenwirkungen traten in den drei Behandlungsgruppen eine leichte bis tiefe Sedation auf, die in der Intramuskulär-Gruppe zu den Zeitpunkten 60, 90 und 180 min gegenüber der Subkutan-Gruppe signifikant erhöht war. Die Applikation eines transdermalen Pflasters erwies sich als wenig praktikabel und hatte keinen im mechanischen oder thermischen Schmerzmodell messbaren Effekt. Die parallel durchgeführten Plasmauntersuchungen ergaben, dass nur sehr geringe Wirkstoffspiegel bei den Versuchstieren erreicht wurden (Mediane 0,06 - 0,10 ng/ml), sodass davon ausgegangen wird, dass der ausgebliebene analgetische Effekt auf zu geringe Plasmakonzentrationen zurückzuführen ist. Da insgesamt in der Sublingual-Gruppe gegenüber der Intramuskulär-Gruppe ein konstanterer analgetischer Effekt und höhere Maximalwerte bei vergleichbaren Wirkungszeiträumen und Nebenwirkungen nachgewiesen werden konnten, ist aufgrund der Ergebnisse dieser Studie, wenn möglich, die sublinguale (0,12 mg/kg) der intramuskulären (0,02 mg/kg) Applikation vorzuziehen, sofern diese Applikationsform vom Hund toleriert wird. In weiteren Studien sollte geprüft werden, ob die sublinguale Applikation einer wirkstoffhaltigen Lösung anstelle der verwendeten Tabletten eine praktikablere Methode bei vergleichbaren Ergebnissen darstellt. Die subkutane Injektion (0,02 mg/kg) ist bezüglich des Erreichens einer stabilen Analgesie dagegen als eine unsicherere Methode anzusehen und die Verwendung der hier eingesetzten humanmedizinischen Transdermalpflaster (70 µg/h) erscheint ohne eine weitere Adaption an den Hund wenig praktikabel und effektiv.

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Stöckel, Julia: Überprüfung und Vergleich der analgetischen Potenz von Buprenorphin beim Hund nach subkutaner, intramuskulärer, sublingualer und transdermaler Applikation anhand eines mechanischen und thermischen Schmerztests. Hannover 2012. Tierärztliche Hochschule.

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