Die analgetische Wirkung von Tramadol bei Hunden im akuten nozizeptiven Schmerzmodell

Tramadol ist ein schwacher µ-Agonist mit noradrenerger und serotonerger Wirkung. In der Literatur gibt es kaum Studien über die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik, sowie der analgetischen Wirkung bei Hunden. Daher sollte in der vorliegenden Studie die analgetische Wirkung von Tramadol mittels zweier standardisierter Testsysteme sowie die Konzentration von gebildetem O-desmethyltramadol mit und ohne Antagonisierung der Opioid Rezeptor assoziierten Wirkung durch Naloxon nachgewiesen werden. Die Versuchsgruppe bestand aus sechs adulten Beaglen mit einem mittleren Gewicht von 15,5 kg. Die Hunde erhielten in einem randomisierten, verblindeten und kontrollierten cross-over-design (mindestens 1 Woche wash out) 1 mg/kg Tramadolhydrochlorid (®Tramal Grünenthal GmbH) i.v. (T1), 4 mg/kg Tramadolhydrochlorid i.v.(T4), 1 mg/kg Tramadolhydrochlorid gefolgt von 0,1 mg/kg Naloxon i.v. (T1N), 4 mg/kg Tramadolhydrochorid gefolgt 0,1 mg/kg Naloxon (T4N) oder Placebo (K). Die Nozizeption wurde mithilfe thermischer und mechanischer Stimulation getestet. Ein Wärmeelement wurde mit konstantem Druck seitlich am geschorenen Thorax fixiert und eine Druckmanschette mit drei Metallstiften wurde an den Vorderbeinen angelegt (TopcatMetrology, UK). Die Reizauslösung wurde an allen Tieren ohne Medikament überprüft, um die Stabilität des mechanischen und des thermischen Schwellenwertes zu beurteilen. Der Thermoreiz wurde immer vor dem Druckreiz ausgelöst. Für die Injektion der Testsubstanzen wurde ein Venenverweilkatheter in die V. cephalica eingebracht. Testzeitpunkte waren -30, -15, 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540, 600, 660, 720 und 1440 Minuten. Tramadol wurde zum Zeitpunkt 0 und Naloxon oder Placebo wurden direkt nach dem Messzeitpunkt 30 min appliziert. Die Daten wurden mithilfe des Kolmogorov-Smirnov Test auf Normalverteilung überprüft und anschließend mit einer Varianzanalyse für wiederholte Messungen analysiert. Alpha wurde auf 5% festgelegt. Ab dem Messzeitpunkt 15 wurde den Hunden nach der Stimulation 4 ml Blut durch einen zentralen Venenkatheter entnommen. Das Blut wurde mit 5000 rpm für 8 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das Plasma wurde in Eppendorfgefäße abpippeitiert und bis zum Versand zur Analyse bei -20° gelagert. Kurz nach Applikation des Tramadols begannen einige Hunde stark zu speicheln, leichtes Speicheln hielt vereinzelt 10-15 min an. Sedation konnte nicht festgestellt werden. In der Kontrollgruppe zeigten sich keine Veränderungen über die Zeit und der Schwellenwert für die mechanische (8,13 ± 0,66 N) und thermische Stimulation (44,05 ± 0,55°C) blieb über 24 Stunden stabil. Die thermischen Schwellenwerte zeigten keine statistisch signifikante Erhöhung in den Gruppen T1, T4 , T1N und T4N im Vergleich zur Kontrollgruppe und im Vergleich zu den Messewerten 30 und 15 min vor der Tramadolapplikation. Die mechanischen Schwellenwerte zeigten sowohl in Gruppe T1 als auch T4 lediglich bis zu 70 Minuten nach der Applikation eine geringe, statistisch signifikante Erhöhung im Vergleich zur Kontrollgruppe. Naloxon zeigte bei beiden Testsystemen und beiden Dosierungen keinen signifikanten Effekt. Die Plasmakonzentration der Tramadolmuttersubstanz fiel sehr schnell ab. Bei allen Hunden wurde nur eine geringe Konzentration von O-desmethyltramadol gebildet. Schlussfolgerung: Im akuten nozizeptiven Schmerzmodell zeigt Tramadol beim Hund keine robuste analgetische Wirkung.