Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Die analgetische Wirkung von Tramadol bei Hunden im akuten nozizeptiven Schmerzmodell

Eichenberg, Anna-Lena

Tramadol is a weak agonist at µ-receptors and has serotonergic and noradrenergic activity. Aim of this randomized, controlled, cross-over study was to evaluate the analgesic efficacy of tramadol in dogs using thermal and mechanical nociceptive stimulation. Six adult Beagle dogs with a mean body weight of 15,5 kg were treated with 1 mg/kg i.v. tramadolhydrochloride (T1), 4 mg/kg i.v. tramadolhydrochloride (T4), 1 mg/kg tramadolhydrochloride and 0,1 mg/kg i.v. naloxone (T1N), 4 mg/kg tramadolhydrochloride and 0,1 mg/kg naloxone (T4N) or a placebo (K) with a wash out period of one week in between trials. Nociception was tested by using thermal and mechanical stimuli. A heating element was fixed lateral at the shaved thorax and an element to exert pressure was fixed laterally at a fore limb (TopcatMeterology, UK). Baseline stability was evaluated to study the reaction of the beagles to the stimuli and to com-pare them with the data evaluated after medication. Test drugs were given via a catheter placed in the cephalic vein. Nociceptive stimulation was performed at -30,-15, 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540, 600, 660, 720 and 1440 minutes. Tramadol was injected at time point 0. Nalox-one or placebo were given after measurements at point 30. Venous blood samples were collected after stimulation from time point 15 onward via a separate central venous catheter. Blood was centrifuged by 5000 rpm at 4°C for 8 minutes and stored at -20° until analysis. Data were analysed by the Kolmogorov-Smirnov Test and analysis of variance for repeated measurements. Alpha was defined as 5%. Copious salivation was observed in a few dogs immediately after injection of tramadol. Dogs showed no signs of sedation. Mechanical (8,13 ± 0,66 N) and thermal (44,05 ± 0,55°C) thresholds showed no change over 24 hours in the control group. Thermal thresholds were not significantly increased in groups T1, T4, T1N and T4N by comparison with the control group and baseline data evaluated 30 and 15 minutes before tramadol was injected. Mechanical thresholds increased significantly above control values in T1 and T4 70 minutes after application of tramadol. Because of lack of significant analgesic effect, antagonistic effects of naloxone could not been demonstrated. Plasma concentrations of the tramadol base declined rapidly. Only low concentrations of O-desmethyltramadol were detected in the blood of all dogs. In conclusion, tramadol showed no robust analgesic effect in dogs in an acute nociceptive pain model.

Tramadol ist ein schwacher µ-Agonist mit noradrenerger und serotonerger Wirkung. In der Literatur gibt es kaum Studien über die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik, sowie der analgetischen Wirkung bei Hunden. Daher sollte in der vorliegenden Studie die analgetische Wirkung von Tramadol mittels zweier standardisierter Testsysteme sowie die Konzentration von gebildetem O-desmethyltramadol mit und ohne Antagonisierung der Opioid Rezeptor assoziierten Wirkung durch Naloxon nachgewiesen werden. Die Versuchsgruppe bestand aus sechs adulten Beaglen mit einem mittleren Gewicht von 15,5 kg. Die Hunde erhielten in einem randomisierten, verblindeten und kontrollierten cross-over-design (mindestens 1 Woche wash out) 1 mg/kg Tramadolhydrochlorid (®Tramal Grünenthal GmbH) i.v. (T1), 4 mg/kg Tramadolhydrochlorid i.v.(T4), 1 mg/kg Tramadolhydrochlorid gefolgt von 0,1 mg/kg Naloxon i.v. (T1N), 4 mg/kg Tramadolhydrochorid gefolgt 0,1 mg/kg Naloxon (T4N) oder Placebo (K). Die Nozizeption wurde mithilfe thermischer und mechanischer Stimulation getestet. Ein Wärmeelement wurde mit konstantem Druck seitlich am geschorenen Thorax fixiert und eine Druckmanschette mit drei Metallstiften wurde an den Vorderbeinen angelegt (TopcatMetrology, UK). Die Reizauslösung wurde an allen Tieren ohne Medikament überprüft, um die Stabilität des mechanischen und des thermischen Schwellenwertes zu beurteilen. Der Thermoreiz wurde immer vor dem Druckreiz ausgelöst. Für die Injektion der Testsubstanzen wurde ein Venenverweilkatheter in die V. cephalica eingebracht. Testzeitpunkte waren -30, -15, 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540, 600, 660, 720 und 1440 Minuten. Tramadol wurde zum Zeitpunkt 0 und Naloxon oder Placebo wurden direkt nach dem Messzeitpunkt 30 min appliziert. Die Daten wurden mithilfe des Kolmogorov-Smirnov Test auf Normalverteilung überprüft und anschließend mit einer Varianzanalyse für wiederholte Messungen analysiert. Alpha wurde auf 5% festgelegt. Ab dem Messzeitpunkt 15 wurde den Hunden nach der Stimulation 4 ml Blut durch einen zentralen Venenkatheter entnommen. Das Blut wurde mit 5000 rpm für 8 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das Plasma wurde in Eppendorfgefäße abpippeitiert und bis zum Versand zur Analyse bei -20° gelagert. Kurz nach Applikation des Tramadols begannen einige Hunde stark zu speicheln, leichtes Speicheln hielt vereinzelt 10-15 min an. Sedation konnte nicht festgestellt werden. In der Kontrollgruppe zeigten sich keine Veränderungen über die Zeit und der Schwellenwert für die mechanische (8,13 ± 0,66 N) und thermische Stimulation (44,05 ± 0,55°C) blieb über 24 Stunden stabil. Die thermischen Schwellenwerte zeigten keine statistisch signifikante Erhöhung in den Gruppen T1, T4 , T1N und T4N im Vergleich zur Kontrollgruppe und im Vergleich zu den Messewerten 30 und 15 min vor der Tramadolapplikation. Die mechanischen Schwellenwerte zeigten sowohl in Gruppe T1 als auch T4 lediglich bis zu 70 Minuten nach der Applikation eine geringe, statistisch signifikante Erhöhung im Vergleich zur Kontrollgruppe. Naloxon zeigte bei beiden Testsystemen und beiden Dosierungen keinen signifikanten Effekt. Die Plasmakonzentration der Tramadolmuttersubstanz fiel sehr schnell ab. Bei allen Hunden wurde nur eine geringe Konzentration von O-desmethyltramadol gebildet. Schlussfolgerung: Im akuten nozizeptiven Schmerzmodell zeigt Tramadol beim Hund keine robuste analgetische Wirkung.

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Eichenberg, Anna-Lena: Die analgetische Wirkung von Tramadol bei Hunden im akuten nozizeptiven Schmerzmodell. Hannover 2012. Tierärztliche Hochschule.

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