Zur Morphologie und Vererbung des Polydaktylie-Luxations-Syndroms bei dem Wistar-Rattenstamm Shoe:WIST(Shoe)

Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, spontan durch Mutation bei dem Laborrattenstamm Shoe:WIST(Shoe) aufgetretene Fehlbildungen der Hintergliedmaßen hinsichtlich Morphologie und Vererbung zu charakterisieren und in Bezug auf ihre Eignung als Tiermodell mit entsprechenden kongenitalen Fehlbildungen des Menschen und bereits vorhandenen Tiermodellen zu vergleichen. Für die morphologischen Untersuchungen wurden die zur Verfügung stehenden Ratten nach Inzuchtregeln weitergezüchtet und insgesamt 107 Tiere verschiedenen Alters nach Euthanasie makroskopisch und röntgenologisch untersucht. Unter Verwendung eines Mammografiesystems wurden konventionelle Röntgenaufnahmen in verschiedenen Ebenen angefertigt, durch die sowohl ein Überblick über das gesamte Skelett als auch Details der Hinterextremitäten dargestellt werden konnten. Für die Auswertung wurden die morphologischen Befunde von Patella, Crus, Tarsus, Metatarsus und Digiti in an humane Klassifikationen angelehnte Beurteilungsklassen eingeteilt und hinsichtlich Häufigkeit, Seiten- und Geschlechtsdisposition analysiert. Zur Klärung des Erbganges wurden reziproke Kreuzungen mit Lewis-Ratten und mit den so erhaltenen Tieren der F1-Generationen reziproke Rückkreuzungen auf die Parentalstämme durchgeführt. Die daraus hervorgegangenen Nachkommen wurden auf das Vorliegen eines rezessiven Erbganges und eine mögliche Geschlechtsgebundenheit getestet. Die Fehlbildungen der untersuchten Ratten beschränkten sich ausschließlich auf Zeugo- und Autopodium der Hintergliedmaßen. Die Patella war als am weitesten proximal liegende Struktur nur vereinzelt von Hypoplasien oder Dislokationen betroffen, wohingegen bei über Dreiviertel der untersuchten Unterschenkelknochen Fehlbildungen festgestellt wurden. Dabei wies die Hälfte der untersuchten Gliedmaßen lediglich eine Diastase von Tibia und Fibula auf. Die relativ seltener vorkommenden höhergradigen Veränderungen wurden in Form von Krümmungen und Verkürzungen beider Unterschenkelknochen sowie als Abknickungen, Knochendefekte und Aplasien im Bereich der distalen Tibia nachgewiesen. Diese Veränderungen gingen in der Regel mit Subluxationen oder Luxationen des Talokruralgelenkes und Fußfehlstellungen der betroffenen Tiere einher. Tibiofibuläre Diastase und distale Tibiaaplasie entsprachen morphologisch der kongenitalen Tibiahemimelie des Menschen, während die übrigen Fehlbildungen sich der humanen kongenitalen Tibiakrümmung und -pseudarthrose zuordnen ließen. Im Bereich des Tarsus konnten Veränderungen der proximalen Reihe sowie der distalen und mittleren Reihe unterschieden werden. Sowohl die bei fast allen Gliedmaßen auftretenden Deformationen und Veränderungen im Stellungswinkel des Talus als auch die seltener vorkommenden Verformungen des Calcaneus wurden auf die durch die Anomalien des Zeugopodiums verursachten Fußfehlstellungen zurückgeführt. Die regelmäßig vorhandenen Fehlbildungen der distalen und mittleren Reihe des Tarsus waren durch Aplasien der medial liegenden Knochen Os tarsi tibiale und Os tarsale primum, das Vorkommen eines zusätzlichen medialen Os tarsale sowie Deformationen und Synostosen der übrigen Knochen charakterisiert. Diese Veränderungen sind mit entsprechenden Tarsusanomalien des Menschen und der Maus vergleichbar und treten dort im Rahmen von Polydaktylien auf. Die bei einem Viertel bzw. über der Hälfte der ausgewerteten Gliedmaßen nachgewiesenen Verkürzungen und Verformungen der Metatarsalia wurden auf die Fehlbildungen des Zeugopodiums zurückgeführt. Das Vorliegen einer distalen Epiphysenfuge am juvenilen Metatarsale primum wurde gemeinsam mit der bei fast allen ausgewerteten Gliedmaßen vorliegenden Triphalangie der ersten Zehe dem Typ II bzw. III der humanen präaxialen Polydaktylie zugeordnet. Neben dieser Form der präaxialen Polydaktylie konnten bei den untersuchten Ratten zudem verschiedene Typen präaxialer und zentraler Zehenduplikationen mit einer Gesamtzahl von bis zu sieben Zehen nachgewiesen werden. Deren Ausprägung variierte von rudimentär bis hin zu einer vollständigen Zehenverdopplung. Der Anteil der fünfzehigen Gliedmaßen sowie der unvollständig ausgeprägten Duplikationen überwog jedoch, so dass hier im Vergleich mit anderen Ratten- und Mausmodellen eine gering ausgeprägte Form der Polydaktylie vorlag. Die beteiligten Skelettelemente traten in sieben verschiedenen Kombinationen auf, und in einigen Fällen lagen Synostosen der Duplikationen mit benachbarten Zehen vor. An einigen wenigen Gliedmaßen konnte eine tibiale Oligodaktylie nachgewiesen werden. Insgesamt betrachtet lagen die Fehlbildungen stets beidseitig, jedoch in unterschiedlicher Ausprägung vor, wobei für einzelne Merkmale eine Seitendisposition bestand. So traten die höhergradigen Anomalien im Bereich des Tarsalgelenkes tendenziell und signifikant häufiger rechtsseitig auf, was mit der Tibiahemimelie des Menschen und entsprechenden Modellen bei der Maus übereinstimmt. Hingegen war die linke Hintergliedmaße signifikant häufiger von Sechs- und Siebenzehigkeit betroffen. Eine männliche Geschlechtsdisposition ließ sich für Fehlbildungen des Zeugopodiums insgesamt und im Besonderen für mittelgradige Veränderungen in Form von Krümmungen und Verkürzungen nachweisen. Zudem waren Männchen signifikant häufiger von Verformungen der Metatarsalia betroffen. Weitere Untersuchungen an einer höheren Anzahl luxierter Gliedmaßen könnten Aufschlüsse über eine mögliche Übereinstimmung mit einem anderen, von einem ähnlichen Krankheitsbild betroffenen Rattenstamm liefern, bei dem männliche Tiere häufiger von Luxationen betroffen sind. Die reziproken Kreuzungen ergaben ausschließlich Nachkommen ohne Fehlbildungen. Dies und die Aufspaltung der N2-Generation der reziproken Rückkreuzungen bestätigen die Hypothese eines autosomal rezessiven Erbganges. Die Fehlbildungen wurden mit vollständiger Penetranz vererbt, ein parentaler Einfluss ließ sich nicht nachweisen. Verglichen mit aus der Literatur bekannten Rattenstämmen, die Polydaktylien und Unterschenkelfehlbildungen aufweisen, wurde der Phänotyp der hier untersuchten Shoe:WIST(Shoe)-Ratten in dieser Form und Ausprägung noch nicht beschrieben. Es konnten morphologisch und genetisch vor allem Übereinstimmungen mit dem „polydactyly-luxate syndrome“ (lx) der Ratte festgestellt werden, so dass weitere Untersuchungen für eine Abgrenzung zu dieser Mutation notwendig wären. Mit dem hier untersuchten Polydaktylie-Luxations-Syndrom steht ein weiteres Tiermodell für verschiedene humane Gliedmaßenfehlbildungen zur Verfügung.