Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Neuroradiological findings and molecular markers as predictors for secondary brain injury and outcome after intracerebral hemorrhage (ICH)

Li, Na

Intracerebral hemorrhage (ICH) is the most devastating subtype of stroke and carries a high rate of disability and mortality. Substantial efforts need to be made to change the current critical situation and to elaborate effective treatments for acute ICH. After ICH occurs, secondary brain injury including early hematoma expansion (HE) and perihematomal edema (PHE) develops in most of the patients. HE has been regarded as one of the most important determinants of early neurological deterioration, mortality and poor clinical outcome in primary ICH. In contrast, the significance of PHE is still controversial. It is important to understand the development of these secondary brain injuries, and to elaborate predictive molecular or imaging factors that allow to identify patients at high risk of secondary brain injuries, and more important of poor clinical outcome. These patients would be most suitable for the evaluation of new treatments. We have shown that the presence of contrast extravasation on CT angiography (CTA) images in the hyperacute stage after ICH onset is a strong predictor of HE and poor clinical outcome, independent of the traditional factors such as hematoma volume and presence of intraventricular hemorrhage. The sign of contrast extravasation has been recommended as an entry criterion for future trials of hemostatic therapy in patients with acute ICH. PHE - the other type of secondary brain injury - immediately occurs in most of the patients after ICH. However, the chronology of PHE development and the clinical significance of PHE are still unclear. Our study demonstrates that PHE appears in all patients within the first 24 hours. At this time point PHE consists of vasogenic (VE) in all patients and cytotoxic edema (CE) in about half of the patients. PHE volume predominantly increases on day 1, but further increases during the first week after ICH. In patients with small to medium hematomas CE is pronounced on day 3 but tends to regress after 1 week. Of note, the temporal profile of CE is in line with the metabolic change in the perihematomal region and might be linked to ongoing neuronal injury. Furthermore, larger 3-day PHE volume and the presence of CE were associated with poor clinical outcome. Our findings show that PHE might play a role as important as hematoma size in small to medium ICH. In patients with small to medium hematoma volume, more therapeutic efforts should be made to prevent this type of secondary neuronal injury and thereby poor clinical outcome. Pathologically inflammation and their modulating markers play an important role in secondary brain injury and contribute to poor clinical outcome. Preclinical studies have demonstrated that matrix metalloproteinases (MMPs), a family of proteolytic enzymes, contribute to blood–brain barrier (BBB) disruption, neuronal injury, and brain edema after ICH. Asymmetric dimethylarginine (ADMA), a newly emerged mediator of oxidative and nitrosative stress, interacts with inflammation and might exacerbate the secondary brain injury. Our studies showed a significant association between MMP-3, MMP-9 and ADMA levels and their temporal pattern after acute ICH and clinical outcome. These data suggest these inflammatory markers and mediators as potential targets of ICH therapy at the molecular level.         

Die intrazerebrale Blutung (ICB) ist die verheerendste Form des Schlaganfalls und geht mit einer hohen Rate an bleibender Behinderung und Mortalität einher. Es ist dringend notwendig, diese kritische Situation zu ändern und effektive Behandlungen für die akute ICB zu erarbeiten. Nach Eintritt der ICB treten bei der Mehrzahl der Patienten Komplikationen einer sekundären Hirnschädigung auf, welche insbesondere die frühe Nachblutungund das perihämorrhagische Ödem beinhalten. Die Nachblutung wird bei der primären ICB als eine der wesentlichen Determinanten für frühe neurologische Verschlechterung, schlechtes klinisches Outcome und Mortalität angesehen. Dahingegen wird die Rolle des perihämorrhagischen Ödems für die weitere klinische Entwicklung weiterhin kontrovers diskutiert. Es ist entscheidend, die Entwicklung einer sekundären Hirnschädigung besser zu verstehen und prädiktive molekulare und bildgebende Surrogat Parameter zu erarbeiten, welche es ermöglichen, Patienten mit hohem Risiko für Komplikationen, und noch entscheidender für schlechtes klinisches Outcome, bereits im Vorfeld zu identifizieren. An diesen Patienten könnte die Effizienz neuer Behandlungsstrategien am ehesten beurteilt werden. Wir konnten zeigen, dass das Vorliegen einer „Kontrastmittel extravasation“ in der CT Angiographie in der hyperakuten Phase der ICB ein starker und sogar von traditionellen Faktoren wie Blutungsvolumen oder dem Vorhandensein intraventrikulärer Blutungsanteile unabhängiger Prädiktor für eine Nachblutung und schlechtes klinisches Outcome ist. Das Zeichen der „Kontrastmittel extravasation“ wird mittlerweile als Einschlusskriterium für zukünftige klinische Studien der hämostatischen Therapie bei Patienten mit ICB empfohlen. Das perihämorrhagische Ödem, als weiterer Bestandteil der sekundären Hirnschädigung, ist bei den meisten Patienten bereits unmittelbar nach Einsetzen der ICB vorhanden. Allerdings ist der zeitliche Ablauf der weiteren Entwicklung des perihämorrhagischen Ödems sowie dessen klinische Signifikanz unzureichend untersucht. Unsere Studie demonstriert, dass es innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Blutung bei allen Patienten zum Auftreten eines perihämorrhagischen Ödems kommt. Dei der Hälfte der Patienten finden sich zu diesem Zeitpunkt sowohl ein vasogenes als auch ein cytotoxisches Ödem als Anteile des perihämorrhagischen Ödems. Die stärkste Volumenzunahme des perihämorrhagischen Ödems findet bereits am ersten Tag statt. Allerdings kommt es, wenn auch in geringerer Ausprägung, noch bis zu Tag 7 zu einer weiteren Größenzunahme des perihämorrhagischen Ödems. Bei Patienten mit kleiner bis mittelgroßer ICB ist das cytotoxische Ödem an Tag 3 am ausgeprägtesten und ist bis Tag 7 partiell rückläufig. Diese Zeitkinetik des cytotoxischen Ödems steht im Einklang mit metabolischen Veränderungen in der perihämorrhagischen Region und geht potentiell mit einer fortschreitenden neuronalen Schädigung einher. Entsprechend zeigt sich, dass ein höheres Volumen des perihämorrhagischen Ödems an Tag 3 sowie das Vorhandensein eines cytotoxischen Ödems mit schlechtem klinischen Outcome assoziiert sind. Unsere Ergebnisse zeigen, dass das perihämorrhagische Ödem bei Patienten mit ICB von kleiner bis mittlerer Blutungsgröße eine ebenso entscheidende Rolle wie die Blutungsgröße spielen könnte. Bei diesen Patienten sollte eine Therapieintensivierung unternommen werden, um diese Form der sekundären Hirnschädigung und infolgedessen schlechtes klinisches Outcome zu verhindern. Pathophysiologisch spielen Inflammation und die sie modulierenden Mediatoreneine entscheidende Rolle für die sekundäre Hirnschädigung und tragen dementsprechend zum schlechten klinischen Outcome bei. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Matrix-metalloproteasen (MMPs), eine Familie von proteolytischen Enzymen, durch eine Zunahme der Blut-Hirn-Schranken-Störung wesentlich am perihämorrhagischen Ödem nach ICB beteiligt sind. Asymmetric dimethylarginine (ADMA), ein in den letzten Jahren zunehmend untersuchter Mediator oxidativen und nitrosativen Stresses, interagiert mit Inflammation und könnte zur Exazerbation der sekundären Hirnschädigung führen. Unsere Studien zeigen eine signifikante Assoziation von MMP-3, MMP-9 und ADMA Leveln sowie deren zeitlichem Verlauf nach akuter ICB mit klinischem Outcome. Die Daten legen nahe, dass die untersuchten inflammatorischen Marker und Mediatoren potentielle Angriffspunkte einer Therapie der ICB auf molekularer Ebene darstellen.

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Li, Na: Neuroradiological findings and molecular markers as predictors for secondary brain injury and outcome after intracerebral hemorrhage (ICH). Hannover 2012. Tierärztliche Hochschule.

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