Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Transcriptional regulators and neurotrophic factors in the pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Thau, Nadine

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder affecting motoneurons in the primary motor cortex, brainstem and spinal cord, ultimately leading to death within 3-5 years due to respiratory failure. The cause for the selective death of motoneurons is still unclear, but many different pathomechanisms are discussed including loss of neurotrophic factors, oxidative stress, and mitochondrial alterations. We assumed that the neurotrophic factor FGF-2 plays a decisive role in ALS pathogenesis. To clarify the involvement of FGF-2 in chronic motor neuron loss we generated double mutant mice overexpressing the human ALS related SOD1G93A mutation and lacking endogenous FGF-2. While one would initially have expected that FGF-2 deficiency deteriorates the phenotype of mutant SOD1G93A animals, our results revealed a protective effect of FGF-2 reduction: double mutants showed a delay in disease onset, less impaired motor performance, prolonged survival, attenuated motoneuron loss and astrocytosis. In search of the underlying mechanisms, we could show up-regulation of other neurotrophic factors (CNTF and GDNF) with proven protective effects in the ALS mouse model. In the second study, we investigated the mRNA and protein expression of the transcriptional co-activator PGC-1α and of PGC-1α-regulated factors which play a central role in the regulation of mitochondrial metabolism and biogenesis. Disease-related alterations at the mRNA and protein level were identified in brain, spinal cord and muscle tissue of both SOD1G93A mice and ALS patients. Our data provide evidence for a role of PGC-1α in mitochondrial dysfunction both in the ALS mouse model and in human sporadic ALS.

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine bisher nicht kurativ behandelbare und unweigerlich tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung, die zu rasch progredienter Degeneration motorischer Nervenzellen im primär-motorischen Kortex, Hirnstamm und Rückenmark führt. Die Patienten entwickeln fortschreitende Paresen und Muskelatrophien und versterben in der Regel 3 bis 5 Jahre nach Erkrankungsbeginn an Atemlähmung. Der genaue Grund für das selektive Absterben der Motoneurone ist bislang noch nicht geklärt, Verlust neurotropher Faktoren, oxidativer Stress und mitochondriale Veränderungen konnten jedoch als wesentliche Pathomechanismen identifiziert werden. Basierend auf der Hypothese, dass der neurotrophe Faktor FGF-2 eine Rolle in der ALS-Pathogenese spielt, wurden im ersten Teil des Dissertationsprojektes transgene Mäuse generiert, die die ALS-auslösende humane SOD1G93A-Mutation überexprimieren, bei nur heterozygoter oder komplett fehlender Expression des FGF-2-Gens. Entgegen der Erwartung, dass ein Verlust von FGF-2 den Phänotyp von SOD1G93A Tieren zusätzlich verschlechtern würde, zeigten unsere Ergebnisse einen protektiven Effekt der FGF-2-Reduktion: Die Doppelmutanten zeigten einen verzögerten Erkrankungsbeginn, eine geringere Verschlechterung in motorischen Verhaltenstests, eine höhere Lebenserwartung, weniger Motoneuronverlust und Astrozytose. Bei der Suche nach dem zugrundeliegenden Mechanismus konnte eine Hochregulierung anderer neurotropher Faktoren (CNTF und GDNF) mit nachgewiesenen protektiven Effekten im ALS-Mausmodell gezeigt werden. In der zweiten im Rahmen der Dissertation durchgeführten Studie wurde die mRNA- und Proteinexpression des transkriptionalen Ko-Aktivators PGC-1α sowie PGC-1α-regulierter Faktoren, die eine zentrale Bedeutung für mitochondrialen Metabolismus und Biogenese haben, untersucht. Die Studie ergab krankheitsassoziierte Veränderungen auf mRNA- und Proteinebene in Gehirn-, Rückenmarks- und Muskelgewebe von SOD1G93A Mäusen und von ALS-Patienten. Diese Ergebnisse weisen auf eine Rolle von PGC-1α in der mitochondrialen Dysfunktion sowohl im ALS Mausmodell als auch in der humanen sporadischen ALS hin.

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Thau, Nadine: Transcriptional regulators and neurotrophic factors in the pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). Hannover 2012. Tierärztliche Hochschule.

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