Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Deep brain stimulation in a rat model of Parkinson's disease: behavioral and electrophysiological measures

Lindemann, Christoph

Parkinson’s disease (PD) is a common neurodegenerative disorder within the elderly population with cardinal motor symptoms including bradykinesia, rigidity, tremor, and postural instability. The degeneration of dopamine (DA) neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc) leads to depletion of DA in the putamen, the input structure of the basal ganglia (BG) motor loop, and imbalances in neuronal network activity, which can be measured as increased neuronal frequency discharge rate and burst activity, together with enhanced beta band oscillations in the subthalamic nucleus (STN) and other BG components. In advanced stages of the disease DA replacement therapy leads to fluctuations and dyskinesias, which are nowadays effectively treated by high frequency deep brain stimulation (DBS) of the STN or the globus pallidus internus. Recently, more attention has been paid to non-motor behavioral and psychiatric disturbances caused by PD itself, by DA medication or by DBS. Bilateral 6-hydroxydopamine (6-OHDA) injection into the dorsolateral rat striatum, i.e., the rat equivalent of the putamen in humans, leads to retrograde degeneration of DA neurons in the SNpc. In a first approach we behaviorally tested rats with 6-OHDA-induced lesions for learning and memory, and for motivation. Additionally, we tested these rats for deficient sensorimotor gating, measured as prepulse inhibition (PPI) of the acoustic startle response, induced by the DA receptor agonist apomorphine and the N-methyl-D-aspartate-receptor antagonist dizocilpine. This model is often used as an endophenotype for certain neuropsychiatric symptoms. Rats with 6-OHDA lesions showed learning deficits and marginal motivation deficits. They also showed enhanced sensitivity for a dizocilpine-induced PPI deficit, while the PPI deficit induced by apomorphine was not affected by the lesion. We concluded that the PD rat model with bilateral 6-OHDA lesions may be used to investigate certain aspects of psychiatric disturbances in PD. In a second approach we therefore investigated the effect of STN DBS on deficient PPI induced by the DA receptor agonist apomorphine. We found a lesion-independent beneficial effect of continuous bilateral STN DBS on PPI. However, in combination with low dose DA medication, as it is usually applied in PD after DBS, it rather worsened sensorimotor gating, which suggests that STN DBS interacts with DA action. With respect to functional neurosurgery, STN DBS may improve certain aspects of psychiatric disturbances, but may have a different impact when combined with DA treatment. The STN is not only regarded a key structure in the BG motor loop, but also comprises areas of the BG associative and limbic loops, which could account at least partially for the behavioral effects seen in the previous studies. In a third approach we therefore investigated, whether neuronal activity would differ between the medial STN associative-limbic part and the lateral motor part, and whether selective 6-OHDA lesions of the dorsolateral striatum, the entrance region of the BG motor loop, would have a different effect on these subregions. In sham-lesioned controls the neuronal discharge rate and burst activity was higher in the lateral compared to the medial STN. After 6-OHDA lesions the burst activity was enhanced with no difference in the medial and lateral STN. Similar effects were found for other neuronal activity measures. In addition, in 6-OHDA-lesioned rats the oscillatory alpha and beta band activity was enhanced, with no difference between the medial and lateral STN. In summary, we found important differences of neuronal activity between the associative-limbic and the motor part of the STN, indicating a functional segregation of this region. However, selective 6-OHDA-induced lesions of dorsolateral striatum similarly affected STN subregions, indicating that manipulation within the BG motor loop is integrated with the other loops, either within the STN itself or upstream of this region.

Die Parkinson Erkrankung ist eine in der älteren Bevölkerungsschicht häufig auftretende neurodegenerative Erkrankung, die hauptsächlich durch motorische Symptome wie Bradykinese, Rigor, Tremor und posturale Instabilität gekennzeichnet ist. Die Degeneration von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra pars compacta (SNpc) führt bei dieser Erkrankung zu einem Mangel an Dopamin (DA) im Putamen, der Eingangsstruktur der motorischen Basalganglienschleife und zu einer abnormen neuronalen Netzwerkaktivität, die sich in einer erhöhten neuronalen Entladungsfrequenz und Burst-Aktivität sowie verstärkten Oszillationen im Betafrequenzband des Nucleus subthalamicus (STN) und anderen Komponenten der Basalganglien widerspiegelt. In fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung führt die zunächst verwendete DA-Ersatztherapie zu Fluktuationen der motorischen Symptome und zu Dyskinesien, die heute effektiv durch die hochfrequente tiefe Hirnstimulation (THS) des STN und des Globus pallidus internus behandelt werden. In der letzten Zeit haben allerdings nicht-motorische Störungen des Verhaltens und der Psyche, die entweder durch die Krankheit selbst, durch DA-substituierende Medikamente oder durch THS verursacht werden können, mehr Aufmerksamkeit erhalten. Die bilaterale Injektion von 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) in das dorsolaterale Striatum der Ratte, welches dem Putamen des Menschen entspricht, führt zu einer retrograden Degeneration der dopaminergen Neurone in der SNpc. In einem ersten Ansatz haben wir bei 6-OHDA-lädierten Ratten das Lernverhalten und Gedächtnis sowie die Motivation getestet. Weiterhin haben wir bei diesen Ratten eine pharmakologisch induzierte, gestörte Informationsverarbeitung nach Injektion des DA-Rezeptor-Agonisten Apomorphin oder des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Antagonisten Dizocilpin gemessen, welche durch eine verminderte Präpulsinhibition (PPI) der akustischen Schreckreaktion operationalisiert werden kann. Solch eine gestörte Informationsverarbeitung gilt als Endophänotyp für verschiedene neuropsychiatrische Symptome bei Personen mit Schizophrenie oder Zwangsstörungen. Ratten mit 6-OHDA-Läsionen zeigten Lerndefizite und geringfügige Motivationsdefizite. Zudem zeigten sie eine erhöhte Empfindlichkeit für ein Dizocilpin-induziertes PPI-Defizit, während 6-OHDA-induzierte Läsionen keine Auswirkungen auf das Apomorphin-induzierte PPI-Defizit hatten. Wir folgerten daraus, dass das Rattenmodell der Parkinson Erkrankung mit bilateralen 6-OHDA-Läsionen verwendet werden kann, um bestimmte Aspekte psychischer Störungen, die bei der Parkinson Erkrankung auftreten, zu untersuchen. In einem zweiten Ansatz untersuchten wir daher die Wirkung von STN THS auf eine, durch den DA-Rezeptor-Agonisten Apomorphin induzierte, verminderte PPI. Wir fanden einen von der Läsion unabhängigen, positiven Effekt der bilateralen STN THS auf die PPI. Allerdings verschlechterte sich die Informationsverarbeitung bei Kombination von STN THS mit niedrig dosierter DA-Medikation, wie sie in der Regel bei der Parkinson Erkrankung während der THS verabreicht wird. Die STN THS interagiert demnach mit den Effekten der DA-Medikation. In Bezug auf die funktionelle Neurochirurgie kann STN THS zu einer Verbesserung verschiedener Aspekte psychiatrischer Störungen führen, kann aber scheinbar auch eine gegenteilige Wirkung haben, wenn sie mit dopaminerger Therapie kombiniert wird. Der STN wird nicht nur als eine der wichtigsten Strukturen der motorischen Basalganglienschleife angesehen, sondern umfasst auch Bereiche der assoziativen und limbischen Basalganglienschleifen, was zumindest teilweise die Auswirkungen auf das Verhalten in den zuvor beschriebenen Studien erklären kann. In einem dritten Ansatz haben wir daher untersucht, ob sich die neuronale Aktivität zwischen dem medialen, assoziativ-limbischen Anteil und dem lateralen, motorischen Anteil des STN unterscheidet und ob selektive 6-OHDA-Läsionen des dorsolateralen Striatums, dem Eingangsbereich der motorischen Basalganglienschleife, unterschiedliche Auswirkungen auf diese Anteile haben. In den scheinlädierten Kontrollen waren im lateralen STN die neuronale Entladungsrate und Burst-Aktivität im Vergleich zum medialen STN höher. Nach 6-OHDA-Läsionen war die Burst-Aktivität erhöht, allerdings ohne Unterschied zwischen dem medialen und dem lateralen STN. Ähnliche Effekte wurden auch für andere Parameter der neuronalen Aktivität gefunden. Darüber hinaus zeigten 6-OHDA-lädierte Ratten erhöhte Oszillationen im Alpha- und Betafrequenzband, wobei kein Unterschied zwischen dem medialen und dem lateralen STN bestand. Zusammenfassend fanden wir wichtige Unterschiede in der neuronalen Aktivität zwischen dem assoziativ-limbischen und dem motorischen Anteil des STN, was auf eine funktionale Trennung dieser Regionen hinweist. Allerdings hatten selektive 6-OHDA-induzierte Läsionen des dorsolateralen Striatums ähnliche Auswirkungen auf die STN Teilregionen, was darauf hinweist, dass eine Manipulation innerhalb der motorischen Basalganglienschleife auch in den anderen Schleifen integriert wird, entweder innerhalb des STN selbst oder in Hirnregionen, die dem STN vorgeschaltet sind.

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Lindemann, Christoph: Deep brain stimulation in a rat model of Parkinson's disease: behavioral and electrophysiological measures. Hannover 2012. Tierärztliche Hochschule.

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