Deep brain stimulation in a rat model of Parkinson's disease: behavioral and electrophysiological measures

Die Parkinson Erkrankung ist eine in der älteren Bevölkerungsschicht häufig auftretende neurodegenerative Erkrankung, die hauptsächlich durch motorische Symptome wie Bradykinese, Rigor, Tremor und posturale Instabilität gekennzeichnet ist. Die Degeneration von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra pars compacta (SNpc) führt bei dieser Erkrankung zu einem Mangel an Dopamin (DA) im Putamen, der Eingangsstruktur der motorischen Basalganglienschleife und zu einer abnormen neuronalen Netzwerkaktivität, die sich in einer erhöhten neuronalen Entladungsfrequenz und Burst-Aktivität sowie verstärkten Oszillationen im Betafrequenzband des Nucleus subthalamicus (STN) und anderen Komponenten der Basalganglien widerspiegelt. In fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung führt die zunächst verwendete DA-Ersatztherapie zu Fluktuationen der motorischen Symptome und zu Dyskinesien, die heute effektiv durch die hochfrequente tiefe Hirnstimulation (THS) des STN und des Globus pallidus internus behandelt werden. In der letzten Zeit haben allerdings nicht-motorische Störungen des Verhaltens und der Psyche, die entweder durch die Krankheit selbst, durch DA-substituierende Medikamente oder durch THS verursacht werden können, mehr Aufmerksamkeit erhalten. Die bilaterale Injektion von 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) in das dorsolaterale Striatum der Ratte, welches dem Putamen des Menschen entspricht, führt zu einer retrograden Degeneration der dopaminergen Neurone in der SNpc. In einem ersten Ansatz haben wir bei 6-OHDA-lädierten Ratten das Lernverhalten und Gedächtnis sowie die Motivation getestet. Weiterhin haben wir bei diesen Ratten eine pharmakologisch induzierte, gestörte Informationsverarbeitung nach Injektion des DA-Rezeptor-Agonisten Apomorphin oder des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Antagonisten Dizocilpin gemessen, welche durch eine verminderte Präpulsinhibition (PPI) der akustischen Schreckreaktion operationalisiert werden kann. Solch eine gestörte Informationsverarbeitung gilt als Endophänotyp für verschiedene neuropsychiatrische Symptome bei Personen mit Schizophrenie oder Zwangsstörungen. Ratten mit 6-OHDA-Läsionen zeigten Lerndefizite und geringfügige Motivationsdefizite. Zudem zeigten sie eine erhöhte Empfindlichkeit für ein Dizocilpin-induziertes PPI-Defizit, während 6-OHDA-induzierte Läsionen keine Auswirkungen auf das Apomorphin-induzierte PPI-Defizit hatten. Wir folgerten daraus, dass das Rattenmodell der Parkinson Erkrankung mit bilateralen 6-OHDA-Läsionen verwendet werden kann, um bestimmte Aspekte psychischer Störungen, die bei der Parkinson Erkrankung auftreten, zu untersuchen. In einem zweiten Ansatz untersuchten wir daher die Wirkung von STN THS auf eine, durch den DA-Rezeptor-Agonisten Apomorphin induzierte, verminderte PPI. Wir fanden einen von der Läsion unabhängigen, positiven Effekt der bilateralen STN THS auf die PPI. Allerdings verschlechterte sich die Informationsverarbeitung bei Kombination von STN THS mit niedrig dosierter DA-Medikation, wie sie in der Regel bei der Parkinson Erkrankung während der THS verabreicht wird. Die STN THS interagiert demnach mit den Effekten der DA-Medikation. In Bezug auf die funktionelle Neurochirurgie kann STN THS zu einer Verbesserung verschiedener Aspekte psychiatrischer Störungen führen, kann aber scheinbar auch eine gegenteilige Wirkung haben, wenn sie mit dopaminerger Therapie kombiniert wird. Der STN wird nicht nur als eine der wichtigsten Strukturen der motorischen Basalganglienschleife angesehen, sondern umfasst auch Bereiche der assoziativen und limbischen Basalganglienschleifen, was zumindest teilweise die Auswirkungen auf das Verhalten in den zuvor beschriebenen Studien erklären kann. In einem dritten Ansatz haben wir daher untersucht, ob sich die neuronale Aktivität zwischen dem medialen, assoziativ-limbischen Anteil und dem lateralen, motorischen Anteil des STN unterscheidet und ob selektive 6-OHDA-Läsionen des dorsolateralen Striatums, dem Eingangsbereich der motorischen Basalganglienschleife, unterschiedliche Auswirkungen auf diese Anteile haben. In den scheinlädierten Kontrollen waren im lateralen STN die neuronale Entladungsrate und Burst-Aktivität im Vergleich zum medialen STN höher. Nach 6-OHDA-Läsionen war die Burst-Aktivität erhöht, allerdings ohne Unterschied zwischen dem medialen und dem lateralen STN. Ähnliche Effekte wurden auch für andere Parameter der neuronalen Aktivität gefunden. Darüber hinaus zeigten 6-OHDA-lädierte Ratten erhöhte Oszillationen im Alpha- und Betafrequenzband, wobei kein Unterschied zwischen dem medialen und dem lateralen STN bestand. Zusammenfassend fanden wir wichtige Unterschiede in der neuronalen Aktivität zwischen dem assoziativ-limbischen und dem motorischen Anteil des STN, was auf eine funktionale Trennung dieser Regionen hinweist. Allerdings hatten selektive 6-OHDA-induzierte Läsionen des dorsolateralen Striatums ähnliche Auswirkungen auf die STN Teilregionen, was darauf hinweist, dass eine Manipulation innerhalb der motorischen Basalganglienschleife auch in den anderen Schleifen integriert wird, entweder innerhalb des STN selbst oder in Hirnregionen, die dem STN vorgeschaltet sind.