Response and resistance in a rat depression model

Mit einer Lebenszeitprävalenz von 16% gehören depressive Störungen zu den häufigsten Volkskrankheiten. Depressionen können mit einer Vielzahl von Symptomen wie depressiver Stimmung, Schlafstörungen, Gewichtsänderungen oder Angst einhergehen. Dabei können das Profil sowie der Schweregrad der vorhanden Symptome sehr stark zwischen den einzelnen Betroffenen variieren. Unter einer Standard-Pharmakotherapie mit Antidepressiva erzielen etwa 60-70% der Behandelten Remission. Trotzdem ist ein großer Teil der Betroffenen pharmakoresistent. Die Elektrokrampftherapie (EKT) gilt als effektivstes Therapieverfahren bei Depressionen und kann eine weitere Behandlungsoption für pharmakoresistente Patienten sein. Trotzdem ist es dringend notwendig, neue und effizientere Antidepressiva, sowie prognostische und prädiktive Biomarker zu entwickeln. Von besonderer Wichtigkeit für die präklinische Forschung und Entwicklung verbesserter Therapiemethoden sind valide Tiermodelle für Depressionen und ihre Therapien. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Etablierung eines validen Rattenmodells für pharmakoresistente Depressionen, sowie die Untersuchung der Rolle des brain derived neurotrophic factors (Bdnf) als putativer Biomarker für Behandlungsresistenz. Das Pharmakoresistenzmodell sollte sich durch Response auf elektrokonvulsive Stimulation (EKS, dem Tiermodell der EKT), sowie durch Nonresponse auf eine chronische Antidepressivabehandlung auszeichnen und eine individualisierte Beurteilung von depressions-assoziierten Symptomen ermöglichen. Zunächst wurde die herkömmliche EKS-Methode verbessert, um eine valide Grundlage für das Pharmakoresistenzmodell zu schaffen. Mit dem Wechsel von der traditionellen, transaurikularen EKS zu der neu etablierten transkortikalen EKS wurden sowohl die Konstruktvalidität des EKS-Modells gesteigert als auch das Auftreten von modellspezifischen, negativen Nebeneffekten reduziert. Im Weiteren wurden die Ratten mehrere Wochen andauerndem, chronisch mildem Stress (CMS) ausgesetzt, um einen depressionsartigen Zustand zu induzieren. Die chronische Stressbehandlung erzeugte unterschiedliche depressions- und angstassoziierte Symptome. Jedoch reagierte nicht jedes Tier im selben Ausmaß auf CMS, was sich durch das Auftreten verschiedenartiger Symptomprofile oder Stressresistenz manifestierte. Überdies hinaus wurden Variationen in der Stressvulnerabilität zwischen verschiedenen männlichen Wistar-Ratten, welche von unterschiedlichen Züchtern (Harlan, Janvier, Charles River) bezogen wurden, festgestellt. Tiere von Charles River wiesen die stärkste Stress-Response auf, während Ratten von Janvier vermehrt stressresilient waren. Züchterspezifische Unterschiede haben sich auch auf Ebene der mRNA-Expression von p11 und dessen epigenetischer Regulation wiedergespiegelt. Die Züchterunterschiede können sowohl auf genetische Unterschiede als auch auf unterschiedliche Zuchtbedingungen zurückgeführt werden. Für die individuelle Bewertung des depressionsartigen Verhaltens wurde ein Diagnose-Tool auf Basis der klinischen Diagnoseinstrumente entwickelt. Das Diagnose-Tool berücksichtigt das Auftreten von mehreren depressions- und angstassoziierten Symptomen für die Selektion von Behandlungs-Respondern und Nonrespondern. Mit Hilfe des Tools konnte die Nonresponse auf eine chronische Behandlung mit dem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Citalopram und die aurikulare EKS, sowie die Response auf kortikale EKS demonstriert werden. Die Response-Raten auf die kortikale EKS liegen mit 30% leicht unter den 35-80% Responseraten von depressiven Patienten auf EKT. Das Depressionsmodell mit dem Diagnoseinstrument bietet demnach die Möglichkeit einer validen Selektion von EKS Respondern und Nonrespondern, um vielversprechende Biomarker und neue Behandlungsmethoden zu untersuchen. Die beobachteten Unterschiede in der Stressvulnerabilität und Behandlungsresponse, sowie das Auftreten von verschiedenartigen depressions- und angstassoziierten Symptomen verdeutlichen die Notwendigkeit eines individualisierten Ansatzes, um das Verhalten von Versuchstieren valider zu interpretieren und auswerten zu können. Es konnte keine Korrelation zwischen Therapieresistenz oder -response und einer veränderten epigenetischen Regulation oder Proteinexpression von Bdnf im präfrontalen Kortex, Hippocampus und im Blut festgestellt werden, welches auch auf die kleinen Gruppengrößen zurückzuführen sein kann.