Experimentelle Untersuchungen zum Proarrhythmierisiko supportiver medikamentoser Therapien am isolierten Kaninchenherzen

Hintergrund: Für unterschiedliche unter anderem in der Onkologie supportiv eingesetzte Medikamente sind kardiale Nebenwirkungen, wie beispielsweise eine Verlängerung des QT-Intervalls, bereits bekannt. Patienten, die diese Medikamente einnehmen, können infolge der QT-Verlängerung polymorphe ventrikuläre Tachyarrhythmien vom Typ Torsade de Pointes entwickeln. Diese sind in der Lage einen plötzlichen Herztod zu verursachen. Es wurde die Hypothese untersucht, inwieweit die fünf Wirkstoffe Ondansetron, Cotrimoxazol, Domperidon, Erythromycin und Fluconazol in verschiedenen Kombinationen Wechselwirkungen entfalten und ob kumulative Effekte zu einer Potenzierung der elektrophysiologischen Veränderungen im Myokard führen. Besondere Beachtung galt dabei den Veränderungen von QT-Zeit, APD90 (Aktionspotentialdauer bei 90%iger Repolarisation) und Dispersion der Repolarisation sowie dem Auftreten von EAD und TdP, die für ein erhöhtes Proarrhythmierisiko verantwortlich sind. Methoden und Ergebnisse: Die Wirkstoff-Kombinationen wurden nacheinander in ein intaktes isoliertes Herz infundiert (Langendorff-Modell). Durch simultane Aufzeichnung von acht endo- und epikardialen monophasischen Aktionspotentialen (MAP) gelang die Messung von APD90 und der Dispersion der Repolarisation. Die gleichzeitige Aufzeichnung eines 12-Kanal-EKGs ermöglichte die Bewertung der Länge des QT-Intervalls. Die aufeinander folgende Infusion von Cotrimoxazol, Ondansetron und Domperidon führte zu statistisch signifikanten Werten hinsichtlich Verlängerung von APD90 und QT-Zeit und Erhöhung der Dispersion. Auch erhöhte sich im Vergleich zu den Ausgangsbedingungen sowohl die Anzahl der Herzen, bei denen EAD und TdP auftraten, als auch die Anzahl der TdP-Episoden. Auch nach Verabreichung von Cotrimoxazol, Ondansetron und Erythromycin verlängert-en sich QT-Intervall und APD90 signifikant. Ein besonders hoher Anstieg war bei der Dispersion der Repolarisation zu beobachten. EAD und TdP traten in dieser Kombination verglichen mit dem Protokoll unter Ausgangsbedingungen gehäuft auf. Der Einfluss von Cotrimoxazol, Ondansetron und Fluconazol rief ebenfalls eine signifikante Erhöhung von APD90 und QT-Dauer hervor, wohingegen die Vergrößerung der Dispersion zwar signifikant, jedoch geringer ausgeprägt war als in den vorherigen Versuchsreihen. Die Anzahl der Herzen, die EAD und TdP entwickelten, stieg nach Infusion von Cotrimoxazol und Ondansetron zunächst an. Nachdem Fluconazol verabreicht worden war, wurden jedoch bei weniger Herzen EAD und TdP registriert. Ebenso verringerte sich die Anzahl der Einzelereignisse. Schlussfolgerung: Die kumulative Applikation der oben aufgeführten Substanzen veranlasste eine gehäufte Entstehung von TdP im Vergleich mit den Messwerten unter Ausgangsbedingungen und mit den Ergebnissen einer Monotherapie. Als zugrundeliegende elektrophysiologische Mechanismen sind sowohl die Zunahme von APD90 und QT-Zeit als auch die Vergrößerung der Dispersion in Zusammenhang mit dem vermehrten Auftreten von EAD anzuführen. Die elektrophysiologischen Veränderungen am Myokard potenzierten sich (außer nach Fluconazol-Applikation) im Laufe des Versuchs, was ein gesteigertes Proarrhythmierisiko zur Folge hatte.