Electrophysiological characterization of murine models of amyotrophic lateral sclerosis

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine unheilbare neurodegenerative Erkrankung, die vornehmlich das motorische Nervensystem betrifft. Hierbei kommt es zur fortschreitenden und irreversiblen Degeneration der Motoneurone im Gehirn und Rückenmark, welche wiederum zu einer Schädigung und zu Verlust von motorischen Axonen und schließlich motorischen Einheiten innerhalb des Muskels führt. Diese Prozesse können mittels elektrophysiologischer Methoden zur Schätzung der Anzahl motorischer Einheiten innerhalb eines Muskels (Motor Unit Number Estimation, MUNE) quantifiziert werden. Zum derzeitigen Zeitpunkt stehen keine Biomarker oder spezielle diagnostische Methoden zu einer Früherkennung der ALS zur Verfügung. Frühere Studien in transgenen Mausmodellen der ALS haben jedoch vielversprechende Ergebnisse präsentiert, die zeigen, dass MUNE Abweichungen der Anzahl motorischer Einheiten eines Muskels bereits im klinisch inapparenten Stadium der ALS detektieren kann. Das erklärte Ziel dieser Studie war somit eine vergleichende Untersuchung zweier transgener Mausmodelle der ALS mittels der sogenannten Inkrement-Methode. Dabei wurden zum einen das ausführlich beschriebene SOD1G93A  und zum anderen ein bisher nicht mittels MUNE untersuchtes, mutantes TDP-43M337V Mausmodell untersucht. Zusätzlich wurden phänotypische Untersuchungen, kombiniert mit Verhaltenstudien, angewendet um den Zeitpunkt des Auftretens klinischer Symptome der Tiere zu erfassen und den weiteren Krankheitsverlauf zu evaluieren. Die transgenen SOD1G93A Mäuse zeigten deutlich veränderte MUNE- Ergebnisse bereits vor dem Auftreten erster klinischer Symptome. Im Einzelnen handelte es sich dabei um eine signifikante Reduzierung des Muskelsummenaktionspotentials (CMAP) des kranialen Tibialismuskels sowie eine signifikante Abnahme der Anzahl motorischer Einheiten innerhalb dieses Muskels. Das mittlere Potential einer einzelnen motorischen Einheit (mittleres SMUP) zeigte hingegen während der gesamten Untersuchung keine signifikante Erhöhung, was auf fehlende Regenerationsprozesse in Form von kollateraler Reinnervation in transgenen SOD1G93A Mäusen schließen lässt.          Es wurden verschiedene Altersgruppen der TDP-43M337V Mäuse untersucht, da transgene Tiere des hier verwendeten Stammes keine klinisch sichtbaren Symptome entwickeln und histologische Auffälligkeiten zuvor erst ab einem Alter von 18 Monaten nachgewiesen wurden. Die transgenen Tiere der jüngsten Gruppe (im Alter von 4 bis 18 Wochen) zeigten keine signifikanten Abweichungen in der Anzahl motorischer Einheiten, CMAP und mittlerem SMUP im kranialen Tibialismuskel. Die Untersuchung der älteren Tiere verschiedener Gruppen (im Alter von 12 bis 26 Monaten) ergab jedoch teilweise eine signifikante Erhöhung des mittleren SMUP im kranialen Tibialismuskel und/ oder im Gastrocnemiusmuskel. Während das CMAP in allen Gruppen unverändert blieb, konnte innerhalb einer Gruppe eine signifikante Reduzierung der Anzahl motorischer Einheiten im Gastrocnemiusmuskel nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass transgene TDP-43M337V Mäuse des hier verwendeten Stammes, im Gegensatz zu den SOD1G93A Mäusen, eine Kapazität für Regenerationsprozesse in Form von kollateraler Reinnervation besitzen. In dieser Studie wurde gezeigt, dass subklinische Veränderungen in beiden Mausmodellen mittels MUNE detektiert werden konnten.  Nur histologische Untersuchungen von Rückenmark und Muskeln können jedoch eindeutig bestätigen oder widerlegen, dass effektive Regenerationsprozesse in transgenen TDP-43M337V Mäusen auftreten, daher sind zukünftige Studien dazu angehalten, diese durchzuführen und darüber hinaus auch andere TDP-43 Mausmodelle mit schnellerem Krankheitsverlauf zu evaluieren. Da neurodegenerative Erkrankungen auch in der Veterinärmedizin, vor allem beim Hund, eine große Rolle spielen und MUNE bisher kaum in der Veterinärmedizin angewendet wurde, war es ein weiteres Ziel der Studie, zu überprüfen ob die Inkrement-Methode für eine Anwendung am Hund geeignet ist und ein potentieller Nutzen für die Beurteilung neurologischer Erkrankungen vorliegt. Alle Hunde konnten erfolgreich mittels MUNE untersucht werden und es gibt vielversprechende Ansätze für Anwendungsmöglichkeiten von MUNE in der Kleintierneurologie. Jedoch sind weitere Studien von Nöten, um das diagnostische und prognostische Potential dieser Methode für die Evaluierung caniner neurologischer Patienten zu ermitteln. Hierbei wird vorrangig die Untersuchung homogener Patientengruppen mit Fokus auf intra- und interindividuelle Variabilität empfohlen. Aufgrund technischer Schwierigkeiten, die dieser Methode innewohnen wie Subjektivität und intra- und interindividuelle Variabilität, ist es fraglich inwieweit MUNE verlässliche Ergebnisse zur Früherkennung der ALS und anderen neurodegenerativen Erkrankungen liefern kann, was wiederum die dringende Notwendigkeit zur weiteren Verbesserung der bekannten und die Entwicklung neuer MUNE Methoden verdeutlicht.