Untersuchung der Auswirkung von Mepazin und Biperiden hinsichtlich extrapyramidal-motorischer Störungen im immundefizienten Mausmodell in der Therapie des humanen Pankreaskarzinoms
Das Adenokarzinom des Pankreas zählt zu den aggressivsten Tumoren. Die Prognose ist in vielen Fällen durch das späte Auftreten der Symptome und die ausgeprägte Metastasierungsrate infaust. Dieses gilt sowohl für die Humanmedizin als auch für die Veterinärmedizin. Aufgrund dessen und durch die zunehmende Resistenz gegenüber therapeutischen Maßnahmen ist es zwingend erforderlich, neue Therapieansätze zu etablieren. Vorausgegangene in vitro Versuche zeigten, dass eine Apoptoseinduktion bei Pankreaskarzinomzellen Mucosa Associated Lymphoid Tissue lymphoma translocation protein 1 (MALT1)-abhängig ist und eine Hemmung von MALT1 zu einer Proliferationshemmung und Apoptosesteigerung führt. Einen neuen therapeutischen Ansatz stellt dabei die Hemmung dieser MALT1-Paracaspase durch das Phenothiazinderivat Mepazin sowohl als Monotherapie als auch in einer Kombinationstherapie mit dem Anticholinergikum Biperiden dar. Als eine massive Einschränkung und ein Faktor, der die Therapietreue des Patienten stark beeinflusst, kann das Auftreten möglicher extrapyramidal-motorischer Störungen (EPMS) angesehen werden. Neuroleptika der ersten Generation, zu deren Stoffklasse Mepazin gehört, können EPMS in Form von Parkinsonoid, Früh- und Spätdyskinesien und Akathisie hervorrufen. Die Therapie beruht auf Absetzen des Medikamenets oder dem Wechsel zu einem niederpotenten Neuroleptikum. Diese Möglichkeit besteht bei der Indikation Pankreaskarzinom nicht. Eine weitere Therapieoption der EPMS ist die Gabe des Anticholinergikums Biperiden. In der vorliegenden Arbeit wurde das Auftreten von EPMS im Zuge einer Langzeitmedikation mit Mepazin, Biperiden und einer Mepazin-Biperiden-Kombination an einem tumortragenden Xenograftmausmodell untersucht. Hierzu wurden 40 Pfp-/- / Rag2-/--Doppelknockout-Mäuse gleichen Alters auf vier Gruppen verteilt: jeweils zehn Tiere bildeten die Mepazin-Gruppe, die Biperiden-Gruppe, die Mepazin-Biperiden-Gruppe und die Kontrollgruppe. Zum Einsatz kamen dabei die etablierten Tests „Spontaneous Activity in the Cylinder Test“ als Test zur Prüfung der Spontanaktivität, der „Challenging Beam Traversal Test“ als Test zur Prüfung der Motorik und Koordination und der „Adhesive Removal Test“ als Test zur Prüfung der Feinmotorik und somatosensorischen Koordination. Die Tests wurden jeden dritten Tag während der Behandlungsperiode durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass eine Mepazinmonotherapie zu einer Reduktion der vertikalen Spontanaktivität führt, aber keine Auswirkungen auf die Motorik, Koordination, Feinmotorik und somatosensorische Koordination hat. Eine Mepazin-Biperiden-Kombinationstherapie hatte ebenfalls keine Auswirkungen auf die Spontanaktivität und Feinmotorik sowie die somatosensorische Koordination. Die zur Interpretation der Effekte der Medikation durchgeführte Biperidenmonotherapie zeigte erwartungsgemäß keine Abweichungen in der Spontanaktivität, Feinmotorik und somatosensorischen Koordination, führte aber zu einer verlängerten Verweildauer und einer erhöhten Schrittanzahl auf dem Balken, was als eine leichte Beeinträchtigung der Motorik, aber nicht als EPMS im eigentlichen Sinn bewertet werden muss. Die Beeinträchtigungen einer Mepazinmonotherapie oder einer Kombinationstherapie aus Mepazin und Biperiden können anhand der momentanen Datenlage nach der vorliegenden Studie als geringfügig und vertretbar im Hinblick auf die Schwere der zugrundeliegenden Primärerkrankung Pankreaskarzinom eingestuft werden. Die Therapie mit Mepazin alleine oder in Kombination mit Biperiden als Inhibitor der MALT1 Paracaspase eröffnet somit neue Möglichkeiten in der Behandlung und Therapie des humanen Pankreaskarzinoms.
Pancreatic adenocarcinoma is one of the most aggressive tumors. Because of the late onset of symptoms and the by then advanced stage of metastasis the prognosis often is considered to be infaust. This holds true both for human medicine as well as veterinary medicine. Because of this and the increasing resistance to therapeutic interventions there is an urgent need to find new therapeutic approaches. One new therapeutic approach represents the inhibition of the Mucosa-Associated Lymphoid Tissue lymphoma translocation protein 1 (MALT1) by the phenothiazine derivate mepazine as a monotherapy or as a therapy combining mepazine with the anticholinergicum biperiden. Preliminary in vitro tests have shown that induction of apoptosis in human pancreatic cancer cells is MALT1-dependent and inhibition of MALT1 resulted in decreased proliferation and increased rate of apoptosis. A limiting factor which could also influence the compliance of the patient would be the occurrence of extrapyramidal motor side-effects (EPS) caused by a phenothiazine therapy. The side-effects profile for first generation antipsychotics, with mepazine belonging to that group, is characterized by extrapyramidal-motoric side-effects such as Parkinson-like symptoms, early and tardive dyskinesia and akathisia. The clinical management of the symptoms is discontinuation of medication, lowering of the dose or replacement by a second generation neuroleptic. These options are not possible with a medication considering the indication pancreatic cancer. Another therapeutic option to approach EPS is the use of the anticholinergic biperiden. In the present study a long-term medication of mepazine as a monotherapy, biperiden as a monotherapy and a combination of both agents mepazine and biperiden in a mouse xenograft model of pancreatic cancer was conducted to screen for possible EPS as a side effect. For this purpose 40 Pfp-/- / Rag2-/- double knockout mice of the same age were divided into four groups: each of the groups included ten mice, namely the mepazine group, the biperiden group, the mepazine-biperiden group and the control group. To screen for EPS a battery of well-established tests such as the “spontaneous activity in the cylinder test” as a test of the spontaneous activity, the “balance beam traversal test” as a test of motor function and coordination and the “adhesive removal test” as a test of fine motor skills and somatosensory coordination was used. These tests were performed every third day during the treatment period. This study shows that a mepazine monotherapy resulted in a reduction of the vertical spontaneous activity, but does not affect motor function, coordination, fine motor skills or somatosensory coordination. The mepazine-biperiden combination therapy has no effects on spontaneous activity, fine motor skills and somatosensory coordination. The biperiden monotherapy, which was carried out to faciliate the interpretation of the effects, did not show any alterations in spontaneous activity, fine motor skills or somatosensory coordination as expected. The biperiden group took the longest time and showed the highest step count in the beam test, thereby suggesting a slight impairment of motor coordination. However, this could not be interpreted as neuroleptic-induced EPS in the strict sense. In conclusion, a treatment with either mepazine alone or a combination therapy of mepazine and biperiden in a xenograft mouse model of pancreatic cancer lead to minor and acceptable extrapyramidal motor side-effects when taking into account the severity of pancreatic cancer illness. Thus, the therapy with the phenothiazine derivate mepazine alone or in combination with biperiden as an inhibitor of MALT1 opens up promising new possibilities in the treatment and therapy of human pancreatic cancer.
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