Comparative evaluation of the tumor microenvironment in spontaneous canine histiocytic sarcomas and a canine histiocytic sarcoma xenotransplantation model

Kanine histiozytäre Sarkome (HS) sind hoch aggressive Neoplasien, die die Todesursache bei mehr als ~15% aller Berner Sennenhunde und Flat-coated Retriever darstellen. Aufgrund der hohen Metastasierungsrate ist der klinische Verlauf oftmals schnell progressiv. Einen essentiellen Schritt bei der Ausbildung von Metastasen stellt die Degradierung der extrazellulären Matrix dar, wodurch eine Invasion von Tumorzellen in das umgebende Gewebe und die Ausbildung von Fernmetastasen ermöglicht wird. Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), die vom Tumormikromilieu oder den neoplastischen Zellen selbst gebildet werden, werden als die wichtigsten Enzyme angesehen, die in diesen Prozess involviert sind. Bislang ist jedoch die Rolle der MMPs bei der Invasion und Metastasierung von HS weitgehend unbekannt. Oftmals enthält das Tumormikromilieu abhängig vom Tumortyp verschiedene Entzündungszellen. Des Weiteren ist in vielen Studien das Vorhandensein von Tumor-infiltrierenden Entzündungszellen, besonders Makrophagen, mit einer Progression der Neoplasien und einer schlechten Prognose vergesellschaftet. Aus diesen Gründen wird ein  detailliertes Wissen über die Interaktion und die gegenseitige Beeinflussung zwischen Tumorzellen und dem lokalen Tumormikromilieu benötigt, um verbesserte Therapieoptionen zu schaffen. Ein Ziel kann daher die Modulation des Tumormikromilieus darstellen, bei der es durch therapeutische Interventionen zu einer Reversion der Tumor-induzierten Veränderungen der extrazellulären Matrix kommt. Ein möglicher Ansatzpunkt zur Verbesserung der Tumortherapie ist daher eine therapeutische Beeinflussung der Expression von MMPs und ihren Inhibitoren. Das Ziel der vorliegenden Studie war es die Expression ausgewählter MMPs und ihrer Inhibitoren mittels Immunhistochemie zu analysieren. Dazu wurde bei spontan aufgetretenen kaninen histiozytären Sarkomen die Expression von MMP-2, -9 und -14 sowie von TIMP-1 im Zentrum und in der Peripherie der Neoplasien bestimmt. Die derart gewonnenen Daten wurden mit gleichartig ermittelten Resultaten xenotransplantierter HS verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass MMP-2, -9, -14 und TIMP-1 vorwiegend an der invasiven Front der Tumoren exprimiert wurden, wohingegen die Tumorzentren einen signifikant geringeren Prozentsatz immunoreaktiver Fläche aufwiesen. Vergleichbare Befunde wurden auch für die untersuchten MMPs und TIMP-1 bei subkutan xenotransplantierten HS erhoben. Ein weiteres Ziel der Studie war es, die intratumorale Immunantwort spontaner HS zu analysieren und mit xenotransplantierten Neoplasien zu vergleichen. Dabei fand sich bei spontan entstandenen, kaninen HS eine Prädominanz von Makrophagen und T-Lymphozyten, wohingegen B-Lymphozyten nur in geringer Zahl nachgewiesen wurden. Xenotransplantierte HS enthielten gering- bis mittelgradig Entzündungszellinfiltrate, die vorwiegend aus Makrophagen bestanden. Interessanterweise zeigten die Tumor-assoziierten Makrophagen (TAM) eine starke Expression von MMP-2, -9, -14 und TIMP-1 bei xenotransplantierten HS. Darüber hinaus bestand eine starke Korrelation zwischen der MMP-14-Expression und der Gefäßdichte. Zusammengefasst weisen die Ergebnisse der vorliegenden Studie darauf hin, dass die MMP- Expression zur Tumorprogression und –invasion beiträgt und TAM einen wesentlichen Faktor bei der Interaktion zwischen neoplastischen Zellen und dem lokalen Tumormikromilieu darstellen.