Investigation of the modulatory effects of mesenchymal stem cells for support of remyelination in the CNS

In den vergangenen Jahren gewannen mesenchymalen Stammzellen (MSC) in der Human- sowie in der Veterinärmedizin vermehrt an Popularität. MSC werden häufig zur Verbesserung der Regeneration bei einer Vielzahl von entzündlichen Erkrankungen eingesetzt. Die Mechanismen, durch die MSC ihre Funktionen ausüben, sind weitgehend unbekannt. In der Literatur sind regenerationsfördernde sowie entzündungshemmende Eigenschaften von MSC beschrieben. Als möglichen Mechanismus, über den MSC ihre Effekte ausüben, wird eine Interaktion zwischen MSC und dem angeborenen sowie erworbenen Immunsystem diskutiert, die zu einer Freisetzung von verschiedenen Effektormolekülen führt. Die Applikation von MSC zu Beginn bzw. am Höhepunkt der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) führte zu einer signifikanten Verbesserung des klinischen Verlaufes. Ob MSC für eine erfolgreiche Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) geeignet sind, wird kontrovers diskutiert. Ziel dieser These war die Untersuchung des in vivo Verhaltens von kaninen, humanen und murinen MSC nach Transplantation in immunkompetente Mäuse. Des Weiteren wurden die Effekte von MSC auf den Grad der De- und Remyelinisierung in einem toxisch-induzierten Mausmodell untersucht. Im Fokus der ersten Studie stand die Frage, ob MSC in der Lage sind nach einer intraventrikulären Transplantation in immunkompetente Mäuse zu überleben, zu differenzieren und/oder sich in das Wirtsgewebe integrieren können. Es zeigte sich, dass MSC von allen drei verwendeten Spezies in vivo nicht in der Lage waren, zu proliferieren, differenzieren oder zu integrieren. Die xenogene, intraventrikuläre Transplantation von kaninen und humanen MSC in immunkompetente Mäuse resultierte in einem unerwarteten Befund. Es wurden intraventrikulär Zellverbände festgestellt, die von T-Lymphozyten umgeben bzw. teils infiltriert wurden. Immunkompetente Mäuse, die eine syngene, intraventrikuläre Transplantation von murinen MSC erhielten, wiesen ebenfalls intraventrikuläre Zellverbände auf. Bei diesen Tieren wurde interessanter Weise keine Zellverband-assoziierte Entzündungsreaktion festgestellt. MSC zeigten unabhängig von der Spenderspezies eine kurze Überlebenszeit in vivo. Zusammenfassend zeigte diese Studie, dass die xenogene im Vergleich zur syngenen MSC-Transplantation von einer T-Zell-dominierten Transplantatabstoßungsreaktion begleitet wird und somit MSC nicht als „für das Immunsystem unsichtbar“ klassifiziert werden sollten. Im Fokus der zweiten Studie lag ein translationaler Ansatz, bei dem die Fähigkeiten von kaninen, humanen und murinen MSC zur Verminderung von Demyelinisierung bzw. Förderung von Remyelinisierung im Cuprizon-Mausmodell untersucht wurden. Die Transplantation von MSC in den Ventrikel oder in die induzierte Läsion erfolgte in der dritten bzw. vierten Woche der Cuprizon-Fütterung. Die MSC-Transplantation hatte keinen Einfluß auf den Grad der De- bzw. Remyelinisierung, auf die Anzahl der Oligodendrozyten, Mikroglia sowie den Grad der Astrogliose. Die Tatsache, dass MSC im Cuprizon-Modell nicht zu einer Förderung der Remyelinisierung führte, könnte modellbedingt an einer intakten Blut-Hirn-Schranke liegen. Im Cuprizon-Modell kommt es nicht zu einem Schaden der Blut-Hirn-Schranke, was dazu führt, dass das periphere Immunsystem nicht aktiviert wird und somit nicht mit den ablaufenden Entzündungsprozessen im zentralen Nervensystem interagiert. Die lokale Umgebung bei Cuprizon-behandelten Mäusen ist nicht in der Lage MSC zu aktivieren, deren Differenzierung oder Integration zu stimulieren sowie direkt oder indirekt die Remyelinisierung zu fördern. Die Befunde im Cuprizon-Modell stehen im Gegensatz zu den Beobachtungen bei EAE, wo es durch MSC Gabe zu einer Verbesserung des klinischen Erkrankungsverlaufes gekommen ist. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass kanine, humane sowie murine MSC nach intraventrikulärer Applikation Zellverbände innerhalb des Ventrikels bilden. Die Überlebenszeit von MSC in vivo war begrenzt, da MSC nicht in der Lage waren zu proliferieren bzw. zu differenzieren. Die xenogene MSC Transplantation führte zu einer T-Zell-dominierten Transplantatabstoßungsreaktion, welche nach syngener MSC- Transplantation nicht auftrat. Im Cuprizon-Modell hatten MSC keinen Einfluß auf den Grad der De- und Remyelinisierung, die Anzahl der Astrozyten und Mikroglia sowie den Grad der Astrogliose. Zukünftige Untersuchungen bezüglich des Einflusses von MSC auf De- und Remyelinisierung sollten in Tiermodellen erfolgen, bei denen eine Beteiligung des peripheren Immunsystems eine Rolle spielt.