Einfluss von Rifampicin auf die Konzentration von Gamithromycin im Plasma und in der Lunge bei gesunden Fohlen

Rifampicin (RIF) wird in Kombination mit Makroliden zur Therapie von durch Rhodococcus equi (R. equi) bedingten Erkrankungen beim Fohlen eingesetzt. Da es sich bei R. equi um einen intrazellulären Erreger handelt, ist es für den Behandlungserfolg entscheidend, dass sich die eingesetzten Antibiotika im Lungengewebe und vor allem in den dortigen Zellen anreichern. Diese Eigenschaft ist sowohl für RIF als auch für Makrolide bekannt. RIF ist zudem ein potenter Induktor von Enzymsystemen und Inhibitor von Transportproteinen (z.B. OATPs), wodurch es zu Arzneimittelinteraktionen kommen kann und mit Blick auf die Makrolide zu einem Absinken der Wirkstoffkonzentration und Bioverfügbarkeit. In der vorliegenden Arbeit, wurde der Einfluss von Rifampicin auf die Konzentration des Azalid-Antibiotikums Gamithromycin (GAMI) im Plasma und in der Lunge bei Fohlen untersucht. Es wurde eine kontrollierte „single dose“ und „multiple dose“ Studie an 12 gesunden Warmblutfohlen (Alter 6 bis 10 Wochen) durchgeführt. Im ersten Abschnitt der Studie wurde den Fohlen einmalig RIF (10 mg/kg, p.o.) verabreicht (RIF ohne GAMI). Im zweiten Abschnitt der Studie erhielten die Fohlen über drei Wochen einmal wöchentlich GAMI (6 mg/kg, i.v.) (GAMI ohne RIF). Am ersten Tag des dritten Abschnitts wurde den Fohlen sowohl RIF (10 mg/kg, p.o.) als auch GAMI (6 mg/kg, i.v.) verabreicht (GAMI mit RIF „single dose“). Darauf folgte an Tag drei bis sieben zusätzlich die orale Gabe von 10 mg/kg RIF. Im letzten Abschnitt der Studie erhielten die Fohlen über drei Wochen täglich RIF (10 mg/kg, p.o.) und einmal wöchentlich GAMI (6 mg/kg, i.v.). Die Entnahme von Blutproben erfolgte zu festgesetzten Zeitpunkten vor und nach der ersten RIF-Gabe sowie vor und nach der dritten, vierten und sechsten GAMI-Injektion. Zusätzlich wurde 24 Stunden nach der dritten und sechsten GAMI-Injektion eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) durchgeführt. Die Konzentrationsbestimmung von RIF und GAMI sowie deren Hauptmetaboliten 25 O-Rifampicin (25-O-RIF) und Gamithromycin-Declad (GAMI-DEC) erfolgte im Plasma, in der pulmonary epithelial lining fluid (PELF) und in den bronchoalveolären Zellen (BALC) mittels einer validierten LC-MS/MS-Methode (Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatografie mit nachgeschalteter Tandemmassenspektroskopie). Sowohl RIF als auch GAMI reicherten sich nach einmaliger und nach mehrfacher Gabe im Kompartiment Lunge an. Entgegen unserer Hypothese hatte RIF keinen negativen Einfluss auf die GAMI-Konzentration im Plasma, vielmehr wurde ein Anstieg der AUC beobachtet. So stieg für GAMI die AUC0 168h um fast das doppelte von 8037 ± 2927 ng×h/ml (GAMI ohne RIF) auf 15765 ± 5668 ng×h/ml an (GAMI mit RIF „multiple dose“). Erreicht wurde dies unter anderem durch ein deutlich langsameres Absinken der Plasmakonzentration (Cmin GAMI ohne RIF 2,69 ± 1,22 ng/ml vs. Cmin GAMI mit RIF „multiple dose“ 8,21 ± 2,89 ng/ml) und eine verminderte Clearance (2167 ± 801 ml/min GAMI ohne RIF vs. 1400 ± 525 ml/min GAMI mit RIF „multiple dose“). Neben der bekannten induktiven Wirkung von RIF auf metabolische Enzyme, scheint eine direkte Interaktion zwischen GAMI und RIF auf Ebene von Transportmechanismen in der Leber die Veränderungen in der GAMI-Pharmakokinetik zu verursachen. Auf die Konzentration von GAMI in den BALC, 24 Stunden nach GAMI-Applikation, hatte RIF keinen Einfluss. Sie lag mit 248 ± 150 µg/ml (GAMI ohne RIF) bzw. 289 ± 135 µg/ml (GAMI mit RIF „multiple dose“) deutlich über der MHK90 von 1 µg/ml gegenüber R. equi. Die AUC von RIF sinkt von 162 ± 93 µg×h/ml (RIF ohne GAMI) auf 83 ± 30 µg×h/ml (GAMI mit RIF „single dose“). Zum Zeitpunkt der BAL (24 Stunden nach Medikamentengabe) konnten dennoch sowohl im Plasma, als auch in der PELF und in den BALC Konzentrationen deutlich über der MHK90 von ≤0,5 µg/ml gegenüber R. equi nachgewiesen werden. Die Kombination von RIF und GAMI kann damit aus pharmakokinetischer Sicht zur Behandlung der R. equi-Pneumonie des Fohlens empfohlen werden.