Untersuchungen zur Prävention von Asthma in einem ex vivo Lungenmodell unter Verwendung von nicht-menschlichen Primaten

Allergisches Asthma ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die durch Hyperreagibilität der Atemwege und Atemwegsobstruktion gekennzeichnet ist. Obwohl es eine der häufigsten chronischen Erkrankungen des Menschen ist, besteht ein  großer Bedarf an wirksamen Medikamenten, da die derzeit eingesetzten Langzeittherapeutika im Wesentlichen nur symptomatische Wirksamkeit besitzen. Vor diesem Hintergrund war das Ziel der vorliegenden Arbeit, einen neuartigen  anti-human IgE-Inhibitor zu testen. Dazu wurde ein ex vivo Modell genutzt, welches die frühe Phase einer allergischen Atemwegsreaktion mit Hilfe von Precision-Cut Lung Slices (PCLS) imitiert. Von Weißbüschelaffen (Callithrix jacchus; n=5) und Javaneraffen (Macaca fascicularis; n=4) wurden Lungen gewonnen und entsprechende Schnitte generiert. Die PCLS wurden mit menschlichem Plasma, welches IgE gegen Hausstaubmilben (House Dust Mite, HDM) beinhaltete, sensibilisiert. Zur Kontrolle wurden weitere PCLS in Plasma von gesunden Spendern inkubiert. Sensibilisierte PCLS wurden entweder mit dem Antihistaminikum Cetirizin, dem anti-IgE DARPin bi53_79 oder dem Kontroll-DARPin bi53_86 behandelt. Um die frühe Phase einer Allergen-induzierten Atemwegsreaktion einzuleiten, wurden die PCLS schließlich mit HDM stimuliert. Die Atemwegsreaktion und Histaminfreisetzung wurden gemessen und zwischen den unterschiedlich behandelten Gruppen miteinander verglichen. Eine Bronchokonstriktion und erhöhte Histaminfreisetzung dienten als Indikatoren für die frühe Phase einer allergischen Atemwegsreaktion. Die Symptome traten bei PCLS auf, die passiv sensibilisiert und mit HDM stimuliert wurden. Auch PCLS, die zusätzlich mit dem Kontroll-DARPin behandelt wurden, zeigten eine Frühe-Phase-Reaktion. In sensibilisierten und Cetirizin-behandelten PCLS wurde noch ein Allergen-induzierter Histaminausstoß nachgewiesen, jedoch keine Kontraktion der Atemwege. Im Gegensatz dazu konnte der anti-IgE DARPin bi53_79 beides, die Histaminfreisetzung senken und die Bronchokonstriktion verhindern. In sensibilisierten PCLS von Weißbüschelaffen war dafür eine Konzentration von 0,5 µM anti-IgE-Inhibitor notwendig. In Javaneraffen-PCLS wurde die Frühe-Phase-Reaktion bei einer Konzentration von 5 µM vollständig unterdrückt. Die vorgelegten Untersuchungen zeigen in einem menschennahen ex vivo Modell, dass der human-spezifische anti-IgE-Inhibitor DARPin bi53_79 durchaus geeignet ist, bei allergischen Atemwegserkrankungen therapeutisch eingesetzt zu werden.  Angesichts der steigenden Anzahl von Patienten mit allergischem Asthma könnte dieser anti-IgE DARPin dem hohen Bedarf an neuen Medikamenten gerecht werden.