Einfluss von Fentanyl auf den thermischen und mechanischen nozizeptiven Schwellenwert beim Pferd sowie Bestimmung von analgetisch wirksamen Plasmaspiegeln
The purpose of the study was to evaluate analgetic effectivity and duration as well as side effects of three different doses of fentanyl by thermal and mechanical nociceptive stimulations. Furthermore, minimal anti-nociceptive plasma concentrations and pharmacokinetic parameters were estimated. The study was carried out as a randomized, blinded, controlled trial with complete cross-over design. To evaluate anti-nociceptive effects, thermal and mechanical nociceptive thresholds were measured in eight horses. Thermal nociceptive stimulations were performed by contact heat stimulation at the withers (Topcat Metrology Ltd). For mechanical threshold testing a pin was pressed against the cannon bone by a pneumatic actuator (Topcat Metrology Ltd). For baseline-measurements, thermal and mechanical thresholds were determined three times before medication. Horses were treated with saline (S) and three different doses of fentanyl (F2.5 =2.5 µg/kg, F5 = 5 µg/kg, F10 = 10 µg/kg) intravenously given over 5 minutes with a wash-out period of 10 days between treatments. To evaluate thermal (°C) and mechanical (N) nociceptive thresholds single stimulations were performed 10, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 540 and 1350 minutes after treatment. At each time point locomotor activity, heart rate, respiratory rate, body temperature and gastrointestinal sounds were recorded. Simultaneously venous blood samples were taken for measuring plasma fentanyl concentrations. Statistical analyses were performed using SAS (SAS Institute, Cary, NC). Statistical significance was attributed when p < 0,05. The comparison between the treatments at each measurement point and comparison of the time points to the baseline for each medication was analyzed via one-way analysis of variance and Tukey-Kramer-Test. Group F10 showed a significant increase above baseline (47.2 ± 4.07 °C) in thermal threshold at t10 (53.7 ± 4.16 °C) and t30 (52.1 ± 5.56 °C), whereas mechanical threshold increased significantly above baseline (3.7 ± 1.27 N) at t10 (6.6 ± 3.56 N) only. Corresponding mean fentanyl concentrations were 18.99 ± 5.68 ng/ml (t10) and 9.44 ± 5.67 ng/ml (t30). Group F2.5 and F5 showed an increase above baseline in thermal and mechanical threshold at t10 without reaching statistical significance. Mean minimal anti-nociceptive plasma concentration estimated by thermal stimulation was approximately 6 ng/ml with a high intra- and inter-individual variability. Dose-dependent increased locomotion was noticed, but no significant changes in heart rate, breathing rate, body temperature and gastrointestinal sounds were observed. Fentanyl plasma concentrations of 6 ng/mland higher seem to be required to induce detectable antinociception in healthy horses. As main side effect dose-dependent increased locomotion was observed.
Ziel dieser Studie war es mithilfe der thermischen und mechanischen Stimulation die analgetische Effektivität und Dauer sowie mögliche Nebenwirkungen von Fentanyl zu evaluieren. Des Weiteren wurden analgetisch wirksame Plasmaspiegel von Fentanyl sowie pharmakokinetische Parameter bestimmt. Die Studie wurde als kontrollierter, randomisierter, experimenteller Versuch mit verblindetem Untersucher im kompletten cross-over Design durchgeführt. Bei acht Warmblutpferden erfolgten sowohl thermische als auch mechanische Schwellenwertmessungen zur Ermittlung antinozizeptiver Effekte. Die thermische Stimulation wurde mittels Kontaktwärmestimulation am Widerrist (Topcat Metrology Ltd.) durchgeführt, die mechanische Stimulation erfolgte durch Druckapplikation eines spitzen Pins auf das Röhrbein (Topcat Metrology Ltd). Für die Bestimmung des Basalwertes wurden jeweils drei Messungen im Abstand von 20 Minuten durchgeführt. Im Anschluss erhielten die Pferde in randomisierter Reihenfolge und für den Untersucher verblindet in einem zeitlichen Abstand von mindestens 10 Tagen intravenös isotone Natriumchloridlösung (P) oder Fentanyl in drei verschiedenen Dosierungen (F2,5 = 2,5 µg/kg, F5 = 5 µg/kg, F10 = 10 µg/kg). Die Applikation erfolgte als intravenöse Kurzinfusion über 5 Minuten. Im Anschluss erfolgten 10, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 540 und 1350 Minuten nach der Applikation Bestimmungen sowohl des thermischen (°C) wie auch des mechanischen (N) nozizeptiven Schwellenwertes. Des Weiteren wurden zu jedem Messzeitpunkt der Grad der motorischen Stimulation, die Herz- und Atemfrequenz, die Rektaltemperatur und die Darmgeräusche gemessen sowie venöse Blutproben zur Ermittlung von Plasmakonzentrationen entnommen. Die Auswertung der Daten erfolgte mit dem Statistikprogramm SAS (SAS Institute, Cary, NC), wobei ein Signifikanzniveau von p < 0,05 berücksichtigt wurde. Die Vergleiche zwischen den Medikationen zu jedem Messzeitpunkt sowie die Vergleiche der Messzeitpunkte gegen die eigene Kontrolle wurden mit der einfaktoriellen Varianzanalyse und dem Tukey-Kramer-Test berechnet. In der Gruppe F10 kam es im Vergleich zum Basalwert (47,19 ± 4,07°C) zu einem signifikanten Anstieg der thermischen nozizeptiven Schwellenwerte zu den Zeitpunkten t10 (53,76 ± 4,16°C) und t30 (52,1 ± 5,56°C). Der mechanische Schwellenwert stieg in der Gruppe F10 im Vergleich zum Basalwert (3,68 ± 1,27 N) zum Messzeitpunkt t10 (6,62 ± 3,56 N) signifikant an. Die korrespondierenden mittleren Fentanyl-Plasmakonzentrationen in der Gruppe F10 lagen bei 18,99 ± 5,68 ng/ml (t10) und bei 9,44 ± 5,67 ng/ml (t30). In den Gruppen F2,5 und F5 konnte zum Messzeitpunkt t10 eine Erhöhung sowohl der thermischen als auch der mechanischen Schwellenwerte beobachtet werden, diese wiesen jedoch keine statistische Signifikanz auf. Die mittels der Erstellung von Hysteresis-Kurven kalkulierte minimal effektive Konzentration von Fentanyl im Blut lag bei etwas über 6 ng/ml, wobei eine große intra- und interindividuelle Variabilität beobachtet werden konnte. Nach der Fentanylapplikation kam es zu einer dosisabhängigen Erhöhung der lokomotorischen Aktivität. Herz- und Atemfrequenz, Darmmotilität sowie Rektaltemperatur wiesen in keiner der vier Gruppen eine Veränderung über die Zeit auf. Minimale Plasmakonzentrationen von 6 ng/ml Fentanyl scheinen erforderlich zu sein um einen nachweisbaren antinozizeptiven Effekt bei nicht-schmerzhaften Pferden zu verursachen. Als im Vordergrund stehende Nebenwirkung ist in Dosierungen von bis zu 10 µg/kg Fentanyl eine dosisabhängige motorische Stimulation zu nennen.
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