Evaluation of enhanced chitosan nerve guides in hindlimb and forelimb rat models of peripheral nerve regeneration

Periphere Nerven besitzen die intrinsische Fähigkeit, nach vorangegangener Verletzung zu regenerieren und bei erfolgreicher Reinnervation der Zielorgane eine Rekonstitution von Sensibilität und Motorik zu erreichen. Nach aktuellen Schätzungen leiden dennoch Millionen Menschen an den Spätfolgen peripherer Nervenverletzungen (PNV), da die funktionelle Wiederherstellung in der Regel unvollständig bleibt. Neben dem Alter und der gesundheitlichen Konstitution eines Patienten, beeinflussen verschiedene weitere Bedingungen den finalen Regenerationserfolg, wobei Lokalisation und Schweregrad der PNV dabei den größten Einfluss ausüben. Auch die Zeitspanne zwischen Verletzung und erfolgter Behandlung ist ein bedeutender Faktor. Seit dem frühen 19. Jahrhundert wurden die Möglichkeiten mikrochirurgischer Eingriffe stetig verbessert. Nichtsdestotrotz ist die Prognose nach PNV weiterhin unbefriedigend. Aus diesem Grund arbeiten Wissenschaftler verschiedener Fachrichtung an alternativen Behandlungsstrategien. Ein Fokus liegt dabei auf der Entwicklung künstlicher Nervenleitschienen (NLS). Vor wenigen Jahren wurde eine NLS aus Chitosan (CNLS) bis zur Marktreife geführt, wobei Chitosan bereits in vielen biomedizinischen Produkten Anwendung findet. Bisher sind jedoch die Mechanismen ungeklärt, durch welche besonders dieses Material die periphere Nervenregeneration fördert.   In Studie I konnten wir zunächst einen immunomodulatorischen Effekt von Chitosan auf Makrophagen aufdecken. Während der frühen Phase nach einer PNV besitzen besonders Makrophagen eine Schlüsselfunktion in den induzierten Regenerationsprozessen. Dank dieser Ergebnisse konnten wir eine potentielle Wirkweise aufzeigen, durch die weiterentwickelte CNLS zu bessere Regenerationserfolge in vorherigen Tierversuchen im gängigen Nervus ischiadicus Modell der Ratte führten. Aufgrund der klinischen Relevanz wurden diese CNLS, welche zuvor mit einem intraluminalen Chitosanfilm bestückt wurden, in Studie I umfangreich im selben Tiermodell jedoch nun vor dem Hintergrund der verzögerten Rekonstruktion getestet. Parallel haben wir uns in Studie II damit beschäftigt, hochbiegsame CNLS zu entwickeln. Bei über 50% der behandelten Patienten sind die Fingernerven betroffen, was häufig eine gelenküberspannende Rekonstruktion der betroffenen Nerven erfordert. Wie verschiedene klinische Studien zeigten, ist die Mehrzahl der zugelassenen NLS jedoch nicht dafür geeignet. In unseren Versuchen konnten die hochbiegsamen CNLS sowohl nach sofortiger als auch nach verzögerter Rekonstruktion des durchtrennten Nervus ischiadicus der Ratte einen zu den klinisch zugelassenen CNLS vergleichbaren Regenerationserfolg erzielen. Zur in vivo Untersuchung einer komplikationsärmeren NLS zur späteren Rekonstruktion gelenküberspannender Fingernerven stellt jedoch der Nervus medianus der Ratte ein geeigneteres Modell dar. Aus diesem Grund haben wir in Studie III dieses Tiermodell in unserer Gruppe etabliert und weiterentwickelt. Durch kombinierte Anwendung dreier verschiedener funktioneller Tests war es uns erstmals möglich, Beginn und Verlauf der Nervenregeneration nach Rekonstruktion des Nervus medianus der Ratte detailliert darzustellen.   Die umfangreichen Ergebnisse dieses PhD Projektes bilden die Grundlage für weitere Arbeiten an der Entwicklung einer idealen NLS sowohl zur Rekonstruktion langstreckiger oder aber auch gelenküberspannender Nervendefekte.