Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Untersuchungen zu Insulin-like Growth Faktor-1 und 26S Proteasom im Rahmen von chronischen Erkrankungen und malignen Tumorerkrankungen im Serum von Hunden unter Berücksichtigung des Body Condition Score

Gerke, Ingrid Sandra Marie

In the course of chronic diseases or cancer a catabolic condition can arise, which correlates with worsening of the prognosis and declining quality of life. Opportunities to influence these catabolic states therapeutically are investigated. Thus, the objectification of anabolic and catabolic conditions could be of interest for diagnostic and therapeutic options and for disease prognosis. Until today, no objective biomarkers for early detection of catabolic condition exist. Therefore, the aim of this study was to examine the potential of insulin-like growth factor-1 (IGF-1), an anabolic hormone, and 26S proteasome (26SP), a multiprotein complex which is part of the ubiquitin-proteasome pathway, by which the majority of endogen proteins including muscle proteins are degraded, as indicators of anabolic and catabolic states in dogs. Therefore, the IGF-1 and 26SP serum concentrations of 21 healthy dogs, 20 dogs with chronic diseases and 43 dogs with malignant tumours were measured by using canine ELISAs. The concentrations of IGF-1 and 26SP and their quotients (IGF-1/26SP) were set in relationship to the BCS of the dogs. Additionally, the parameters tumour size, tumour entity and survival time were evaluated within the malignant tumour group. The results of the analyses are documented in two manuscripts which are submitted for publication. IGF-1 correlated positively with the BCS in the healthy group, but the IGF-1 serum concentrations were not significantly decreased in the chronic diseases or malignant tumour group compared to the healthy group and also no correlation between the IGF-1 levels and the BCS was observed in the chronic disease and malignant tumour groups. Consequently, IGF-1 serum concentrations are not suitable for objective detection of catabolic states, but might be useful for description of anabolic conditions. For the 26S proteasome, significantly increased serum concentrations could be detected in the chronic disease group compared to the healthy group, especially in the subgroup of dogs with reported weight loss. Furthermore, the 26SP serum levels correlated negatively with the BCS by consideration of the chronic disease group alone as well as by consideration of the healthy and chronic diseases group together. Because of these results, it could be concluded that the 26SP serum concentrations are increased in catabolic conditions caused by chronic diseases and, thus, are useful for detection of catabolic states. However, this could not be confirmed within the malignant tumour group. In this group, neither a correlation between the 26SP serum concentrations and the BCS nor significantly increased 26SP levels compared with the healthy group were found. The same applies for the quotient IGF-1/26SP. The results of the study on chronic diseases indicated usability of IGF-1/26SP for detection of catabolic conditions initiated by chronic diseases as well as for detection of anabolic conditions. The   IGF-1/26SP values were significantly lower in the chronic disease group than in the healthy group and positively correlated with the BCS by joint examination of the healthy and chronic disease group. However, in the malignant tumour group the median of IGF-1/26SP was even lower than in the healthy group, but the difference between the groups was not significant, and the values of IGF-1/26SP were also not correlated with the BCS. Therefore, within the malignant tumour group there were no indications for usability of IGF-1/26SP for detection of catabolic conditions due to malignant tumours and, thus, the observations from the chronic disease group could not be confirmed within the group of dogs with malignant tumours. Overall, the usability of IGF-1 as a marker for detection of catabolic states could be excluded by the results of this study, whereas the usability of 26SP serum concentrations and IGF-1/26SP values as markers for detection of catabolic conditions have not yet been fully clarified. Even though the results of the study on the chronic disease group suggested this, there were also some overlaps between the different groups. However, within the malignant tumour group there were no indications which confirmed this hypothesis. The additional investigations in the malignant tumour group – dependence of IGF-1 and 26SP serum concentrations on tumour size, tumour entity and survival time – yielded the following results: - Dogs with malignant tumours > 5 cm showed significantly higher IGF-1 serum concentrations than dogs with tumours < 5 cm. - Extremely high IGF-1 serum concentrations could be a negative prognostic factor in malignant tumour patients, because they were only detected in dogs which died or were euthanized within a few days after sampling. - By consideration of the different tumour entities, significantly increased 26SP serum levels compared with the healthy group could only be detected for the group of mammary carcinoma. - Dogs with malignant tumours < 5 cm showed significantly higher 26SP serum concentrations than the healthy dogs and the dogs with malignant tumours > 5 cm. - There was no correlation between 26SP serum concentrations and survival time, thus, the results of this study did not show a prognostic usability of 26SP levels in dogs in the context of malignant tumours.

Ausgelöst durch chronische Erkrankungen oder durch Tumorerkrankungen kann eine katabole Stoffwechsellage entstehen. Es ist beschrieben, dass das Vorliegen einer katabolen Stoffwechsellage mit einer Verschlechterung der Prognose und der Lebensqualität der Patienten einhergeht und es wird nach Möglichkeiten geforscht, diese therapeutisch zu beeinflussen. Somit kann die Objektivierung anaboler und kataboler Stoffwechsellagen sowohl diagnostische, prognostische als auch therapeutische Bedeutung haben. Derzeit gibt es allerdings keine objektiven Marker zur frühzeitigen Erkennung von katabolen Stoffwechselsituationen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb zu untersuchen, ob die Serumkonzentrationen von Insulin-like Growth Faktor-1 (IGF-1), ein anaboles Hormon, und 26S Proteasom (26SP), ein Multiproteinkomplex, der Hauptbestandteil des Ubiquitin-abhängigen Proteinabbauweges ist, über welchen der Großteil der intrazellulären, endogenen Proteine, einschließlich der Muskelproteine, selektiv abgebaut wird, als Marker für anabole und katabole Stoffwechsellagen beim Hund geeignet sind. Dazu wurden die IGF-1 und 26SP Serumkonzentrationen von 21 gesunden Hunden, 20 Hunden mit chronischen Erkrankungen und 43 Hunden mit malignen Tumorerkrankungen mittels kommerziell erhältlicher caniner ELISA bestimmt. Die Konzentrationen von IGF-1 und 26SP sowie der Quotient aus beiden (IGF-1/26SP) wurden ins Verhältnis zum Body Condition Score (BCS) gesetzt. Innerhalb der malignen Tumorgruppe wurden zusätzlich die Parameter Tumorgröße, Tumorentität und Überlebenszeit betrachtet. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in zwei Manuskripten dokumentiert, die zur Veröffentlichung eingereicht sind. IGF-1 korrelierte in der Gesundgruppe zwar positiv mit dem BCS, allerdings konnte weder in der Gruppe der Hunde mit chronischen Erkrankungen noch in der malignen Tumorgruppe eine signifikante Erniedrigung der IGF-1 Konzentrationen im Vergleich zu der Gesundgruppe beobachtet werden. Ebenso korrelierte IGF-1 weder in der chronischen Erkrankungsgruppe noch in der malignen Tumorgruppe mit dem BCS. Somit sind IGF-1 Serumkonzentrationen nicht zur objektiven Erkennung kataboler Stoffwechsellagen geeignet, könnten allerdings zur Beschreibung anaboler Stoffwechsellagen hilfreich sein. Für das 26S Proteasom konnten in der chronischen Erkrankungsgruppe signifikant erhöhte Serumkonzentrationen im Vergleich zur Gesundgruppe nachgewiesen werden, insbesondere in der Untergruppe der Hunde mit von den Besitzern berichtetem Gewichtsverlust. Darüber hinaus korrelierten die 26SP Serumkonzentrationen negativ mit dem BCS, sowohl bei alleiniger Betrachtung der chronischen Erkrankungsgruppe als auch in Verbindung mit der Gesundgruppe. Aus diesen Ergebnissen konnte geschlussfolgert werden, dass die 26SP Serumkonzentrationen in katabolen Stoffwechselsituationen ausgelöst von chronischen Erkrankungen erhöht sind und somit zur Erkennung von katabolen Stoffwechsellagen nützlich sein könnten. Allerdings konnte dies in der malignen Tumorgruppe nicht bestätigt werden. In dieser Gruppe konnte weder eine Korrelation zwischen den 26SP Serumkonzentrationen und dem BCS beobachtet werden, noch zeigten die Hunde mit malignen Tumoren signifikant erhöhte 26SP Serumkonzentrationen im Vergleich zur Gesundgruppe. Die Ergebnisse aus der Studie zu chronischen Erkrankungen weisen darauf hin, dass der Quotient IGF-1/26SP sowohl zur Erkennung von katabolen Stoffwechselsituationen ausgelöst durch chronische Erkrankungen als auch zur Erkennung von anabolen Stoffwechselsituation nützlich sein könnte. Hier waren die Werte für IGF-1/26SP signifikant niedriger als in der Gesundgruppe und eine positive Korrelation zwischen IGF-1/26SP und dem BCS konnte bei gemeinsamer Betrachtung der Gesund- und der chronischen Erkrankungsgruppe beobachtet werden. In der malignen Tumorgruppe allerdings war der Median von IGF-1/26SP zwar niedriger als in der Gesundgruppe, aber dieser Unterschied war nicht signifikant, und die Werte für IGF-1/26SP korrelierten auch nicht mit dem BCS. Demzufolge ergaben sich in der maligen Tumorgruppe keine Hinweise darauf, dass der Quotient IGF-1/26SP zur Erkennung kataboler Stoffwechselsituationen in Folge von malignen Tumorerkrankungen hilfreich sein könnte und die Beobachtungen aus der chronischen Erkrankungsgruppe konnten somit nicht für Hunde mit malignen Tumoren bestätigt werden. Insgesamt betrachtet konnte gezeigt werden, dass IGF-1 alleinig als Marker zur Erkennung von katabolen Stoffwechsellagen nicht geeignet ist. Nicht abschließend geklärt werden konnte, ob die 26SP Serumkonzentrationen und der Quotient IGF-1/26SP wirklich geeignet sind, das Vorliegen einer katabolen Stoffwechsellage zu bestimmen. Zwar deuteten die Ergebnisse aus der Studie zur chronischen Erkrankungsgruppe darauf hin, doch auch hier gab es Überschneidungen zwischen den verschiedenen Gruppen. Hingegen gab es in der Tumorgruppe keine Hinweise, die die aufgestellte Hypothese bestätigten. Die in der malignen Tumorgruppe zusätzlich durchgeführten Untersuchungen - Abhängigkeit der IGF-1 und 26SP Serumkonzentrationen von der Tumorgröße, der Tumorentität und der Überlebenszeit - ergaben folgende Ergebnisse: - Hunde mit Tumoren > 5 cm zeigten signifikant höhere IGF-1 Serumkonzentrationen als Hunde mit Tumoren < 5 cm. - Sehr hohe IGF-1 Serumkonzentrationen könnten bei Tumorpatienten ein negativer prognostischer Faktor sein, da sie ausschließlich bei Hunden, die innerhalb von wenigen Tagen nach der Blutprobenentnahme verstarben oder euthanasiert wurden, nachgewiesen wurden. - Bei Betrachtung der einzelnen Tumorentitäten konnten nur in der Mammakarzinom-Gruppe signifikant erhöhte 26SP Serumkonzentrationen gegenüber der Gesundgruppe detektiert werden. - Hunde mit malignen Tumoren < 5 cm zeigten signifikant höhere 26SP Serumkonzentration als die Gesundgruppe und die Hunden mit malignen Tumoren > 5 cm. - Die 26SP Serumkonzentrationen korrelierten nicht mit der Überlebenszeit, somit ließ sich anhand dieser Untersuchung kein prognostischer Nutzen der 26SP Serumkonzentrationen beim Hund in Zusammenhang mit malignen Tumorerkrankungen erkennen.

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Gerke, Ingrid Sandra Marie: Untersuchungen zu Insulin-like Growth Faktor-1 und 26S Proteasom im Rahmen von chronischen Erkrankungen und malignen Tumorerkrankungen im Serum von Hunden unter Berücksichtigung des Body Condition Score. Hannover 2017. Tierärztliche Hochschule.

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