Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Role of Myeloid Derived Suppressor Cells in Mycobacterial Infection

Merga, Ketema Abdissa

Non-tuberculous mycobacteria (NTM) are receiving growing attention as causative agents for infections in humans and animals. The most common NTM species associated with disease is Mycobacterium (M). avium. Despite its importance there is little known regarding the host immune response to M. avium infection and in particular about the contribution of myeloid derived suppressor cells (MDSC). MDSC represent a heterogeneous population of immature myeloid cells able to suppress innate and adaptive immunity. They are known to have beneficial and detrimental effects on the immune responses during cancer, inflammation and infection. The role of MDSC during mycobacterial infection is still not completely resolved. In the present study we compared two M. avium subspecies (ssp.) - M. avium ssp. avium (MAA) and M. avium ssp. hominissuis (MAH) - in an infection model for disseminated mycobacterial infection. Intraperitoneal infection of mice with MAA resulted in severe disease with progressive histiocytic infiltration in the spleen and immune granuloma with low numbers of lymphocytes in the liver. In contrast, infection with MAH caused less severe disease and lower splenic histiocytic infiltration, combined with classical granuloma harboring mononuclear cells and peripheral lymphocytes. Spleen of MAA infected mice exhibited high numbers of mycobacteria infected, nitric oxide (NO) producing Gr-1loCD11b+ cells that had mostly a Gr-1loCD11b+CD11cintLy6C+Ly6G- monocytic MDSC (M-MDSC) like phenotype. Presence of these M-MDSC in spleen was associated with a specific NO dependent ablation of CD4 T cells. Functional characterization of the M-MDSC revealed a dendritic cell phenotype but M-MDSC were unable to present antigens to CD4 T cells. However, by NO, M-MDSC were able to suppress CD4 T cell proliferation as well as protein processing and presentation by splenic conventional dendritic cells ex vivo. Specific inhibition of proliferation of adoptively transferred CD4 T cells was observed in MAA infected mice in vivo. Interestingly, in mice lacking iNOS, arginase 1 (Arg1) was upregulated and likely compensated the loss of iNOS, ultimately inhibiting T cell proliferation. Overall we show that induction of M-MDSC is a particular feature of highly virulent mycobacteria in mice. M-MDSC operate to suppress local immune responses by alternatively using either NO or Arg1. Hence, this phenomenon enhances uncontrolled pathogen expansion.

Nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM) werden zunehmend als Infektionserreger bei Mensch und Tier beobachtet. Die am häufigsten nachgewiesene NTM-Art ist Mycobacterium (M.) avium. Trotz der zunehmenden Bedeutung von M. avium Infektionen weiß man nur wenig über die Wirtsimmunantwort und insbesondere über eine Mitwirkung von myeloiden Suppressorzellen (MDSC). MDSC repräsentieren eine heterogene Gruppe von unreifen myeloischen Zellen, die die angeborene und adaptive Immunantwort des Wirts unterdrücken können. Sie sind Bestandteil der Immunantwort bei Tumoren, Entzündungen und Infektionen und können diese positiv aber auch negativ beeinflussen. Die Rolle von MDSC während mykobakterieller Infektionen ist noch weitgehend unklar. In der vorliegenden Arbeit wurden die M. avium Subspezies (ssp.), M. avium ssp. avium (MAA) und M. avium ssp. hominissuis (MAH) in einem Mausmodell für die disseminierte Mykobakterieninfektion untersucht. Die intraperitoneale Infektion der Mäuse mit MAA führte zu deutlichen Erkrankungszeichen, verbunden mit einem progressiven Auftreten von histiozytären Zellen in der Milz sowie Granulomen mit wenigen assoziierten Lymphozyten in der Leber. Im Gegensatz hierzu war die MAH-Infektion weniger ausgeprägt und es fanden sich deutlich weniger histiozytäre Zellen in der Milz. Klassische Granulome mit peripheren Lymphozyten wurden in der Leber gefunden. Aus Milzen von MAA infizierten Mäusen konnten Stickoxid (NO) produzierende Gr-1loCD11b+ Zellen in hohen Zahlen isoliert werden. Sie hatten im Wesentlichen einen Gr-1loCD11b+CD11cintLy6C+Ly6G- Phänotyp, der sie als monozytäre MDSC (M-MDSC) charakterisierte. Die Anwesenheit dieser Zellpopulation in den Milzen konnte mit einer NO abhängigen Adnahme der CD4 T-Zellen assoziiert werden. Funktionell hatten die M-MDSC zusätzlich einen dendritischen Zellphänotyp, dennoch waren sie nicht in der Lage, Antigen zu präsentieren. Allerdings konnte gezeigt werden, dass M-MDSC ex vivo durch NO Produktion die Proliferation von CD4 T-Zellen und die Antigenprozessierung und –präsentation von konventionellen dendritischen Zellen hemmen können. M-MDSC wurden auch in MAA infizierten iNOS defizienten Mäusen induziert. Auch in diesen Mäusen wurde eine spezifische Hemmung der Proliferation von adoptiv transferierten CD4 T-Zellen in vivo beobachtet. Offensichtlich wird die T-Zell-inhibitorische Wirkung der M-MDSC in der Abwesenheit von iNOS, durch eine erhöhte Arginase 1 Expression kompensiert. Zusammenfassend zeigen die Arbeiten der These, dass die Fähigkeit von Mykobakterien M-MDSC zu induzieren ein wesentliches Virulenzmerkmal ist. Nach Induktion können M-MDSC kontextunabhängig durch die alternative Nutzung von NO oder Arginase1 ihr T-Zell-inhibitorische Wirkung entfalten.

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Merga, Ketema Abdissa: Role of Myeloid Derived Suppressor Cells in Mycobacterial Infection. Hannover 2017. Tierärztliche Hochschule.

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