Vergleich der Schwann-Zell-Remyelinisierung in Modellen demyelinisierender Erkrankungen

Die Multiple Sklerose stellt eine häufig junge Menschen betreffende, demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) dar. Um die zugrundeliegenden Mechanismen dieser Erkrankung zu erforschen, werden verschiedene Tiermodelle verwendet. Dazu gehören unter anderem die durch eine Virusinfektion verursachte Theilersche murine Enzephalomyelitis (TME) sowie das murine Cuprizon- und das murine Ethidiumbromid-Modell. Die beiden letzteren Modelle beruhen auf der toxischen Wirkung der verabreichten Substanz, während es sich bei ersterem um ein Virus-induziertes Modell handelt.   Sowohl bei der Multiplen Sklerose als auch ihren Modellen wird eine spontan auftretende Remyelinisierung beobachtet. Sie erfolgt vorwiegend durch Oligodendrozyten und bleibt bei der Multiplen Sklerose unvollständig. Obwohl Schwann-Zellen die Hüllzellen des peripheren Nervensystems darstellen, können auch sie an der Remyelinisierung im ZNS beteiligt sein. Dabei scheinen die Schwann-Zellen zum einen aus der Peripherie in das ZNS einwandern und zum anderen sich direkt aus zentralen Vorläuferzellen entwickeln zu können.   Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle des Neurotrophinrezeptors p75NTR im ZNS in einem Übersichtsartikel dargelegt. Während p75NTR in der Entwicklung von vielen Zellen exprimiert wird, ist seine Expression im adulten ZNS auf bestimmte Zellpopulationen beschränkt. Schädigungen des ZNS können jedoch zu einer Heraufregulation dieses Rezeptors in   Neuronen, Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikroglia führen. Zusätzlich wurde die wichtige Rolle von p75NTR als Marker für unreife und nicht-myelinisierende Schwann-Zellen, vor allem auch in Zusammenhang mit dem Prozess der Schwann-Zell-Remyelinisierung im ZNS, beleuchtet.   Ziel des zweiten Teils der Arbeit war es, in den drei oben genannten murinen Modellen vergleichend zu untersuchen, ob eine Schwann-Zell-Remyelinisierung auftritt und inwiefern sie sich z.B. in der zeitlichen Ausprägung unterscheidet, da bisher keine Tiermodell-übergreifenden Studien vorliegen. Zusätzlich sollten Faktoren, die diesen intrinsischen Reparaturmechanismus   beeinflussen, untersucht werden.   Während in den Läsionen im Ethidiumbromid-Modell relativ früh (Tag 21 nach Toxingabe) und bei der TME erst später (Tag 98 nach Infektion) Schwann-Zell-Remyelinisierung mittels Immunhistologie für Periaxin dargestellt werden konnte, war sie im Cuprizon-Modell nicht vorhanden. Diese Unterschiede können auf verschiedene Faktoren zurückzuführen sein. Astrozyten haben einen negativen Einfluss auf die Schwann-Zell-Remyelinisierung. Während die Astrozyten im Cuprizon-Modell diffus verteilt waren und so möglicherweise keinen Raum für Schwann-Zellen ließen, schienen die Astrozyten in den anderen beiden Modellen die Läsionen,   die Schwann-Zellen enthielten, zu demarkieren. Außerdem wird im Cuprizon-Modell, eine sehr schnelle Reymyelinisierung durch Oligodendrozyten beobachtet, die möglicherweise durch die Astrozyten begünstigt wird und eventuell den Schwann-Zellen nicht genug Zeit lässt, sich an der Remyelinisierung zu beteiligen.   Astrozyten spielen zusätzlich insofern eine Rolle, dass sie an der Bildung der Blut-Hirn-Schranke beteiligt sind. Eine Schädigung der Blut-Hirn-Schranke kann Schwann-Zellen aus dem peripheren Nervensystem ermöglichen, das ZNS zu infiltrieren. Da Ethidiumbromid gliale Zellen und damit auch die Blut-Hirn-Schranke schädigt, könnte das frühe Auftreten von Schwann-   Zellen in diesem Modell dadurch begünstigt werden.   Neben Astrozyten spielen auch Mikroglia/Makrophagen eine wichtige Rolle bei der Schwann-Zell-Remyelinisierung. Bei der Remyelinisierung durch Oligodendrozyten ebnen die Mikroglia/Makrophagen durch Phagozytose den Weg für die Remyelinisierung. Möglicherweise spielt dieser Prozess auch eine Rolle bei der Schwann-Zell-Remyelinisierung. Sowohl im Ethidiumbromid-Modell als auch bei der TME trat die Schwann-Zell-Remyelinisierung zeitgleich mit einem Anstieg der Zahl der Mikroglia/Makrophagen auf. Die erhöhte Anzahl an Mikroglia/Makrophagen war bei der TME von Tag 98 bis 245 zu beobachten. Im Gegensatz dazu war eine solche Erhöhung nur an Tag 14 und 35 im Cuprizon-Modell nachweisbar. Möglicherweise ist diese zeitlich limitierte Reaktion der Mikroglia/Makrophagen zu kurz, um einen positiven Einfluss auf die Schwann-Zell-Remyelinisierung zu haben und stellt somit einen   weiteren Faktor dar, der zur fehlenden Schwann-Zell-Remyelinisierung in diesem Modell beitragen könnte.   Zusätzlich zu den zellulären Komponenten kann auch das jeweilige Kompartiment des ZNS eine Rolle spielen, wenn es um die Entfernung der Läsion zu peripheren Nerven geht. Im Gegensatz zu Studien in kaninen Modellen konnten bei den murinen Modellen nur einzelne bipolare Zellen, die p75NTR als Marker für unreife und nicht-myelinisierende Schwann-Zellen exprimieren, nachgewiesen werden. Dies kann auf Speziesunterschiede, jedoch auch auf abweichende Pathomechanismen zurückzuführen sein.   Zusätzlich zur immunhistologischen Untersuchung wurde für die TME eine Microarray-Analyse von Genen, die von Schwann-Zellen exprimiert werden, durchgeführt. In dieser Analyse zeigte sich, dass die Zahl der differentiell exprimierten probe sets von 15% an Tag 14 auf 72,5% an Tag 196 anstieg. Diese Ergebnisse sind mit der Immunhistologie vereinbar, bei der von Tag 98 bis 245 eine signifikante Anzahl myelinisierender Schwann-Zellen vorhanden war.   Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass unterschiedliche Faktoren den Prozess der Schwann-Zell-Remyelinisierung im ZNS beeinflussen können und zwischen den murinen Modellen deutliche Unterschiede, auch im Hinblick auf das zeitliche Auftreten, bestehen.