Einfluss von intestinaler Mikrobiota auf die chronisch entzündliche Darmerkrankung im Interleukin-10 defizienten Mausmodell

Die intestinale Mikrobiota eines gesunden Menschen steht in einem symbiotischen Verhältnis zum Wirt und beeinflusst die metabolischen Vorgänge des Individuums, das wirtseigene Immunsystem und die Komponenten der Darmbarriere (CERF-BENSUSSAN u. GABORIAU-ROUTHIAU 2010). Aufgrund dessen können Veränderungen in der Spezies-spezifischen Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota mit der Entstehung diverser multifaktorieller Erkrankungen wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) in Verbindung gebracht werden. Die Ätiologie der CED konnte bisher nicht vollständig aufgeklärt werden, es gilt jedoch als bewiesen, dass die Pathogenese aus einer komplexen Interaktion zwischen genetischen Prädispositionen, krankheitsbegünstigenden Umweltfaktoren sowie der Zusammensetzung des intestinalen Mikrobioms resultiert (XAVIER u. PODOLSKY 2007). Das Ziel dieser Doktorarbeit war es daher, die kausalen Zusammenhänge zwischen der Spezies-spezifischen Konstellation der Darmmikrobiota und der Induktion der CED in einem suszeptiblen Wirt näher zu charakterisieren. Die Problematik der Mikrobiom-Studien besteht in der hohen Komplexität sowie der interindividuellen Varianz bezüglich der bakteriellen Kolonisation (QIN et al. 2010). Aufgrund dessen wurde in dieser Studie die experimentelle CED durch den Einsatz eines gnotobiotischen Interleukin-10 defizienten (Il10-/-) Mausmodells auf drei definierte Einflussfaktoren reduziert. Die Auswirkungen von unterschiedlichen Minimalkonsortien (Altered Schaedler Flora, ASF und Oligo-Mouse-Microbiota, OMM) auf die durch das Murine Norovirus (MNV) induzierte Colitis sollte hierbei miteinander verglichen werden. Der alleinige Einfluss der definierten Mikrobiota verursachte in OMM-kolonisierten Il10-/- Mäusen ggr. histopathologische Veränderungen, wohingegen ASF-assoziierte Gnotobioten überwiegend physiologisches Darmgewebe aufwiesen. Die Infektion mit MNV zeigte in Tieren mit OMM-Konsortium keinen colitogenen Effekt, jedoch induzierte das Virus in ASF-kolonisierten Mäusen inflammatorische Läsionen im proximalen Kolon. Interessanterweise wurden die inflammatorischen Gewebsschäden durch die Co-Kolonisation der ASF-assoziierten Mäuse mit segmentierten fadenförmigen Bakterien (SFB) aufgehoben. Die Präsenz der SFB wirkte sich protektiv auf die akute sowie die chronische MNV-Infektionsphase aus, indem zum einen eine proinflammatorische als auch eine regulatorische Immunantwort ausgelöst wurde. Zum anderen induzierte die Co-Kolonisation mit SFB in ASF-assoziierten Gnotobioten die Stärkung der epithelialen Barriere durch die Zunahme der Integrität des Epitheliums sowie die erhöhte Produktion von Mukus und antimikrobiellen Peptiden. Folglich hängt der colitogene Effekt des MNV von der Spezies-spezifischen Zusammensetzung der Mikrobiota ab.   Um weitere potenzielle Bakterienspezies mit der Pathogenese der CED in Verbindung zu bringen, wurde im zweiten Teil dieser Doktorarbeit der Einfluss einer komplexen Mikrobiota auf die Entstehung und den Schweregrad einer spontan entwickelten Darmentzündung in Il10-/- Mäusen aus unterschiedlichen Hygienebarrieren analysiert. Die Untersuchungen demonstrierten, dass die Spezies-spezifische Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota stark vom haltungsbedingten mikrobiellen Umfeld beeinflusst wurde und großen Einfluss auf den Schweregrad der entwickelten Colitis ausübte. Die Präsenz von Lachnospiraceae im Verdauungstrakt wirkte sich dabei positiv auf die Entstehung und den Verlauf einer Darmentzündung aus. Eine dominierende Abundanz von Bacteroidales und Verrucomicrobiaceae, bei gleichzeitiger Reduktion der protektiven Bakteriengattungen, übte hingegen einen proinflammatorischen Effekt aus.   Zusammenfassend zeigten die Untersuchungen dieser Doktorarbeit, dass die Spezies-spezifische Konstellation der intestinalen Mikrobiota die Pathogenese von CED entscheidend beeinflusst, da geringe Veränderungen der bakteriellen Zusammensetzung bereits erhebliche Auswirkungen auf die Gesundheit des Individuums haben können.