Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Studies on adverse effects of L-carnitine on gastrointestinal and cardiovascular parameters as well as on the metabolome in Fischer 344 rats

Empl, Michael Telamon

l-Carnitine is a naturally occurring quaternary ammonium compound mainly found in muscle tissue. Its physiological function is primarily to enable the transport of activated long-chain fatty acids to the inner compartment of the mitochondrion, where they are oxidized to produce energy for the cell. Because of its involvement in this so-called “carnitine shuttle”, it is often falsely assumed that the exogenous administration of l-carnitine will enhance fatty acid degradation, especially in muscle tissue. In fact, this assumption is the reason why this nutrient is heavily advertised as “fat-burning” or “performance-boosting” dietary supplement. However, up to today, there are no convincing scientific data supporting these claims and the marketing of carnitine-containing dietary products signifying the contrary is consequently prohibited in the European Union (EU). In spite of the European Food Safety Authority (EFSA) having reviewed and dismissed all hitherto submitted carnitine-related health claims, dietary supplements containing up to several grams of l-carnitine and promising a fast weight loss or a higher sports performance are readily available.   The healthy mammalian organism upkeeps l-carnitine homeostasis by dietary ingestion, endogenous synthesis and renal reabsorption. Cellular l-carnitine uptake (e.g. intestinal and muscular absorption as well as renal reabsorption) is for the most part an active transporter-mediated process, which obeys saturable Michaelis-Menten kinetics. Therefore, l-carnitine quantities above the carrier’s (carnitine/organic cation transporter 2; OCTN2) threshold are not transported and would consequently either remain in the gut or be excreted in the urine. This principle generally allows the mammalian organism to keep bodily l-carnitine levels steady and is the main reason why the muscle carnitine content can only hardly—if at all—be increased. It can also be deduced from this that the more l-carnitine is orally administered, the less is absorbed and the lower the bioavailability will be. l-carnitine not absorbed in the gut is subjected to extensive gut microbial metabolism, which leads to the formation of trimethylamine (TMA) as primary metabolite. TMA can then be further transformed by gut bacteria to dimethylamine (DMA) or be metabolized, mostly in the liver, to trimethylamine N-oxide (TMAO). Once formed, all of these molecules may be nitrosated in the gastrointestinal tract in the presence of dietary or endogenous nitrosating agents such as nitrite and thus yield dimethylnitrosamine (DMN). DMN is a highly carcinogenic compound mainly inducing hepatic tumors in experimental animals.   The primary aim of the present project was therefore to investigate whether non-absorbable (i.e. high) amounts of l-carnitine administered over the course of one year to experimental animals would induce the formation of precancerous lesions (aberrant crypt foci; ACF) in the colon of these animals and thus indicate a possible carcinogenic potential emanating from l-carnitine supplementation and metabolism. The Fischer 344 (F344) rat, a strain commonly used in cancer research, was thereby chosen as model and the quantities administered as well as the duration of administration were selected to reflect a regular consumption of dietary supplements containing several grams of l-carnitine. Since a publication linking TMAO to the onset of atherosclerosis was published during the course of the study, the initial aim was expanded to additionally investigate whether l-carnitine supplementation might enhance the incidence of atherosclerotic lesions in the aorta of the F344 rats. Moreover, using targeted as well as untargeted metabolomics techniques, the influence of l-carnitine on the plasma metabolome was analyzed.   The chronic supplementation of up to 5 g/L l-carnitine via drinking water did neither lead to a significant formation of ACFs nor to an increased occurrence of atherosclerotic lesions in the experimental animals. In the course of the metabolomics analyses, 359 metabolites were detected in total, with 29 being significantly influenced by the l-carnitine supplementation. However, with the exception of a tenfold increase of the plasma TMAO concentration in the group receiving the highest carnitine concentration, changes in the (relative) abundance of those metabolites was quite small and therefore most probably biologically irrelevant.   In summary, the present study shows that a chronic supplementation of up to 5 g/L l-carnitine via drinking water does not lead to major adverse effects in F344 rats. However, since TMAO has been associated with the emergence of cardiovascular diseases, the increase in plasma TMAO levels might indicate a possible health risk for the consumer and therefore the chronic intake of carnitine-containing dietary supplements is not recommended, even more so as they are ineffective in promoting weight loss or enhancing physical performance.

l-Carnitin ist eine natürlich vorkommende quaternäre Ammoniumverbindung die größtenteils in Muskelgewebe zu finden ist. Ihre physiologische Funktion besteht hauptsächlich darin, den Transport von aktivierten langkettigen Fettsäuren ins Innere des Mitochondriums zu ermöglichen, wo diese dann zum Zwecke der zellulären Energiegewinnung oxidiert werden. Aufgrund ihrer Beteiligung an diesem sogenannten „Carnitin-Shuttle“ wird oft fälschlicherweise angenommen, dass eine exogene Zufuhr von l-Carnitin auch zu einer Erhöhung des Fettsäureabbaus führt, insbesondere im Muskelgewebe. Tatsächlich ist diese Falschannahme der Grund weshalb dieser Nährstoff ausgiebig als fettverbrennendes und leistungssteigerndes Nahrungsergänzungsmittel beworben wird. Bis heute gibt es allerdings keinen wissenschaftlichen Beweis für diese Behauptungen und so ist es in der Europäischen Union (EU) nicht gestattet, Carnitin-haltige Produkte mit anderslautenden Aussagen zu vertreiben. Trotz der Tatsache, dass die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) alle bis heute zur Genehmigung eingereichten gesundheitsbezogenen Angaben zu l-Carnitin abgelehnt hat, sind Nahrungsergänzungsmittel oder andere Produkte mit einem L-Carnitin-Gehalt bis zu mehreren Gramm, welche einen schnellen Körpergewichtsverlust sowie eine gesteigerte sportliche Leistung versprechen, leicht erhältlich.   Der gesunde Säugetierorganismus hält seine Carnitin-Homöostase durch eine Aufnahme über die Nahrung, durch endogene Synthese und durch renale Rückresorption aufrecht. Die zelluläre Aufnahme von l-Carnitin (z. B. die intestinale und muskuläre Absorption sowie die renale Rückresorption) ist ein hauptsächlich durch aktive Transporter vermittelter Prozess, der den Grundsätzen einer sättigbaren Michaelis-Menten-Kinetik folgt. Daher werden L-Carnitin-Mengen, die über der Sättigungsgrenze des Carriers („Carnitine/organic cation transporter 2“; OCTN2) liegen, nicht mehr transportiert und verbleiben daher im Darm oder werden über den Urin ausgeschieden. Dieses Prinzip erlaubt es dem Säugerorganismus die l-Carnitin-Konzentrationen im Körper konstant zu halten und ist einer der Hauptgründe warum der Carnitin-Gehalt im Muskelgewebe nur sehr schwerlich, wenn überhaupt, erhöht werden kann. Daraus kann ferner geschlussfolgert werden, dass je mehr l-Carnitin oral zugeführt wird, desto weniger wird im Darm resorbiert und desto niedriger ist folglich auch die Bioverfügbarkeit. Nicht absorbiertes l-Carnitin unterliegt im Darm einem ausgiebigen mikrobiellen Abbau, welcher zur Bildung des primären Metaboliten Trimethylamin (TMA) führt. TMA kann dann weiter durch enterale Bakterien zu Dimethylamin (DMA) oder, hauptsächlich in der Leber, zu Trimethylamin-N-oxid (TMAO) verstoffwechselt werden. Sind diese Stoffe einmal gebildet, können sie im Magen-Darm-Trakt durch aus der Nahrung stammende oder endogen gebildete Nitrosierungsagenzien, beispielsweise Nitrit, zu Dimethylnitrosamin (DMN) nitrosiert werden. DMN ist eine stark kanzerogene Substanz, welche im Tierversuch hauptsächlich die Entstehung von Lebertumoren induziert.   Es war daher das primäre Ziel des vorliegenden Projekts zu untersuchen, ob nicht resorbierbare (d. h. hohe) Mengen an l-Carnitin, welche über einen Zeitraum von einem Jahr Versuchstieren verabreicht wurden, zur Bildung von präkanzerogenen Läsionen (aberrante Kryptenfoci; ACF) im Dickdarm dieser Tiere führen. So sollte ein Hinweis darauf gewonnen werden, ob von einer l-Carnitin-Supplementierung und der damit assoziierten Metabolisierung ein kanzerogenes Potential ausgeht. Als Tiermodell wurde die Fischer 344 (F344)-Ratte ausgewählt, welche einen häufig in der Krebsforschung eingesetzten Stamm darstellt. Die verabreichten Mengen sowie die Dauer der Verabreichung sollten dabei die regelmäßige Einnahme eines Nahrungsergänzungsmittels mit mehreren Gramm l-Carnitin wiederspiegeln. Da im Verlauf des Versuchs eine Arbeit veröffentlicht wurde die TMAO mit der Entstehung von Atherosklerose in Verbindung bringt, wurde das Ziel der gesamten Studie dahingehend ausgeweitet, zu untersuchen, ob die Gabe von l-Carnitin die Entstehung von atherosklerotischen Läsionen in der Aorta der F344-Ratten begünstigt. Zusätzlich wurde der Einfluss von l-Carnitin auf das Plasmametabolom der Tiere mittels „targeted“ und „untargeted“ Metabolomics-Methoden untersucht.   Die chronische Supplementierung von bis zu 5 g/L l-Carnitin über das Trinkwasser hat weder zur Bildung einer nennenswerten Anzahl an ACFs geführt, noch die Inzidenz atherosklerotischer Läsionen in den Versuchstieren erhöht. Im Rahmen der Metabolomics-Analyse wurden insgesamt 359 Metaboliten erfasst, von denen 29 durch die l-Carnitin-Gabe signifikant beeinflusst wurden. Allerdings waren die relativen Mengenveränderungen dieser Metaboliten, mit Ausnahme eines zehnfachen Anstiegs der TMAO-Konzentration, stets verhältnismäßig klein und damit höchstwahrscheinlich biologisch nicht relevant.   Zusammenfassend lässt sich aus den Ergebnissen der vorliegenden Studie schlussfolgern, dass eine chronische Supplementierung von bis zu 5 g/L l-Carnitin über das Trinkwasser zu keinen bedeutsamen adversen Effekten in F344-Ratten führt. Da TMAO allerdings mit der Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen in Verbindung gebracht wird, könnte die Erhöhung der Plasmakonzentration dieses Metaboliten auf ein mögliches Gesundheitsrisiko für den Verbraucher hinweisen. Daher kann die chronische Einnahme von Carnitin-haltigen Nahrungsergänzungsmitteln nicht empfohlen werden, insbesondere aufgrund der Tatsache, dass sie nicht wirksam sind, also weder die Gewichtsabnahme noch die sportliche Leistungsfähigkeit erhöhen.

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Empl, Michael Telamon: Studies on adverse effects of L-carnitine on gastrointestinal and cardiovascular parameters as well as on the metabolome in Fischer 344 rats. Hannover 2018. Tierärztliche Hochschule.

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