Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Entwicklung einer neuen Klasse antimikrobieller Wikstoffe gegen das intrazelluläre Bakterium Chlamydia trachomativ – Proof of concept im optimierten Maus-Lungeninfektionsmodell

Wask, Lea

Chlamydiae are gram-negative, obligate intracellular bacteria, affecting a broad range of hosts from hunmans, to other mammals, birds and reptiles. The human pathogen Chlamydia trachomatis (Ctr) is the leading infectious cause of blindness and the most common sexually transmitted bacterial pathogen worldwide. Infection of newborns in the birth canal of affected mothers can lead to newborn pneumonia and opthalmia neonatorum. Because therapies for Chlamydia infections still have room for improvement, and the commonly used animal models have a relatively long time-frame, the Klos Lab established a fast-to-perform mouse lung infection model with Ctr to further investigate this issue. In this study, the model was characterized more into detail and optimized for the screening of several substances, which potentially represent a new class of host directed antibiotics against Ctr. Therefore, a dose-response study was performed with tetracycline to demonstrate the potency of the model to distinguish between relatively small therapeutic differences. In addition, a single dose of azithromycin was evaluated as a second antibiotic regarding its therapeutic effect. In the second part of this thesis, two new substances were tested, with the aim of evaluating a potential therapeutic effect against Ctr by manipulation of the host cell metabolism. The proof of concept for a host-cell directed therapy succeeded with one of the new substances, being the very first example of such a successful treatment against a bacterium in an animal model.

Chlamydien infizieren weltweit den Menschen, andere Säugetiere, Vögel und Reptilien. Die humanpathogene Spezies Chlamydia trachomatis (Ctr) ist die weltweit häufigste infektiöse Ursache für Erblindung sowie das häufigste sexuell übertragene Bakterium. Neugeborene können sich während des Geburtsvorgangs bei ihren Müttern infizieren und die sog. Neugeborenen-Pneumonie oder Entzündungen der Augen entwickeln. Da die Behandlung chlamydialer Infektionen noch verbesserungswürdig ist und die existierenden Tiermodelle zur Erforschung des Erregers relativ zeitaufwändig sind, etablierte die AG Klos ein relativ schnell durchführbares Maus-Ctr-Lungeninfektionsmodell, welches sich insbesondere für das Screening neuer Therapeutika eignet. Im Zuge dieser Promotionsarbeit wurde dieses Modell detaillierter charakterisiert und für die Testung neuer Antibiotika optimiert. Hierfür konnte im Rahmen dieser Arbeit mit einem Dosis-Wirkungs-Versuch mit Tetrazyklin die Fähigkeit des Modells darstellt werden, zwischen relativ feinen therapeutischen Effekten unterscheiden zu können. Weiterhin wurde die Wirksamkeit einer Einmalgabe von Azitrhomycin als zweites Antibiotikum analysiert und bewertet. Im zweiten Teil der Arbeit wurden im Zuge eines Kooperationsprojektes zwei völlig neue Substanzen in diesem optimierten Maus-Lungeninfektionsmodell auf ihre prinzipielle Wirksamkeit gegen Ctr getestet (proof of concept). Hierbei konnte für die erste dieser, durch die Kooperationspartner identifizierten Substanzen, erstmals die Wirksamkeit einer wirtszellgerichteten Therapie auf ein Bakterium im Tiermodell gezeigt werden.

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Wask, Lea: Entwicklung einer neuen Klasse antimikrobieller Wikstoffe gegen das intrazelluläre Bakterium Chlamydia trachomativ – Proof of concept im optimierten Maus-Lungeninfektionsmodell. Hannover 2017. Tierärztliche Hochschule.

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