Dissertation
Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

 

Kathrin Töllner

 

Die Bedeutung der Substantia nigra pars reticulata für die Temporallappenepilepsie

– Pharmakologische Manipulation und elektrophysiologische Messung

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-98108

title (engl.)

The Role of the Substantia nigra pars reticulata in Temporal Lobe Epilepsy - Pharmacological Manipulation and Electrophysiological Recordings

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2009

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/toellnerk_ws09.pdf

abstract (deutsch)

Epilepsie ist die häufigste chronische neurologische Erkrankung bei Mensch, Hund und Katze. Derzeit sind etwa 30-40% aller Epilepsiepatienten resistent gegenüber den heute zur Verfügung stehenden Pharmakotherapien. Dieser Prozentsatz beträgt bei der Temporallappenepilepsie (TLE) sogar 60-70%. Ein besseres Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen, die der TLE und insbesondere der Pharmakoresistenz bei dieser Epilepsieform zugrunde liegen, ist daher für die Suche nach neuen, rationalen Therapieansätzen essentiell.

Neben fokusnahen sind auch fokusferne Hirnregionen wie die Basalganglien an der Ausbreitung epileptischer Anfallsaktivität beteiligt. Der Substantia nigra pars reticulata (SNr), als Teil der Basalganglien, schreibt man eine GABA-vermittelte, endogene anfallsmodulierende Funktion zu. Sie ist vermutlich entscheidend an der Generalisierung epileptischer Anfallsaktivität beteiligt und kann über Verbindungen zum limbischen System zudem modulierend in die fokale Anfallsaktivität eingreifen. Aus elektrophysiologischen Studien in der SNr ist bekannt, dass das Antiepileptikum Valproat (VPA) die Entladungsrate nigraler GABAerger Neurone senkt. Gekindelte Ratten weisen gegenüber naiven Kontrolltieren jedoch eine signifikant geringere VPA-induzierte Reduktion der nigralen Entladungsrate auf. Es stellte sich die Frage, inwiefern diese auf der Ebene der SNr beobachtete kindling-induzierte Abschwächung der Wirkung von VPA auf eine individuell unterschiedliche VPA-Sensitivität zurückzuführen ist und somit Pharmakoresistenz widerspiegelt.

Die Ziele dieser Ph.D.-Arbeit waren: 1. die Charakterisierung von weiblichen Wistar-Auszuchtratten anhand ihrer individuellen Pharmakosensitivität gegenüber dem antikonvulsiven Effekt von VPA im Amygdala-Kindling-Modell für TLE (VPA-Selektion); 2. die Darstellung des Zusammenhangs zwischen der individuellen VPA-Sensitivität und dem Effekt von VPA auf die Aktivität GABAerger Neurone in der SNr dieser Ratten (elektrophysiologische Untersuchung).

Die Injektion von VPA führte bei einigen gekindelten Ratten zu einer deutlichen Erhöhung der Schwelle zur Auslösung eines epileptischen Anfalls im EEG durch elektrische Stimulation („Good Responder“), bei anderen Tieren bewirkte VPA nur eine geringe Erhöhung dieser Nachentladungsschwelle („Poor Responder“), obwohl die VPA-Plasmakonzentration bei allen Tieren im oder über dem „therapeutischen Bereich“ gelegen hatte und es keinen statistischen Zusammenhang zwischen der VPA-Plasmakonzentration und der antikonvulsiven Wirksamkeit von VPA gab.

Mittels extrazellulärer in vivo-Einzelzellableitung in der SNr dieser Ratten konnte gezeigt werden, dass das individuelle Ausmaß der Reduktion der Entladungsrate nigraler GABAerger Neurone durch VPA 24 Stunden nach einem generalisierten gekindelten Anfall signifikant positiv korreliert war mit der individuellen Ausprägung der VPA-Sensitivität in der vorangegangenen Selektion. Gleichermaßen war das Ausmaß, in dem VPA das neuronale Entladungsmuster der Neurone regelmäßiger werden ließ, signifikant positiv mit dem antikonvulsiven Effekt von VPA in der Selektion korreliert. Ein Zusammenhang zwischen dem antikonvulsiven Effekt und der Wirkung von VPA auf das Burst- oder das Oszillationsverhalten nigraler GABAerger Neurone konnte nicht gefunden werden. Ebenso wurde kein Zusammenhang zwischen der Kindling-Entwicklung einerseits und den Ergebnissen der VPA-Selektion oder dem senkenden Effekt von VPA auf die Entladungsrate nigraler GABAerger Neurone andererseits gefunden. Der gleiche Kindling-Prozess führte somit möglicherweise zu unterschiedlichen kindling-induzierten Netzwerkveränderungen auf der Ebene der SNr.

Mit der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass sich Pharmakoresistenz auf der Ebene des Basalgangliennetzwerkes widerspiegelt. Diese Arbeit ist damit ein Beitrag zur Aufklärung der Pathophysiologie pharmakoresistenter TLE und betont die Bedeutung der Basalganglien als Zielstruktur für neue rationale Therapieansätze wie die tiefe Hirnstimulation oder die Transplantation GABA-produzierender Zellen.

 

abstract (englisch)

Epilepsy is the most common chronic neurological disease in humans as well as in dogs and cats. About 30-40% of epileptic patients show pharmacoresistance despite adequate antiepileptic treatment. In temporal lobe epilepsy (TLE) pharmacoresistance exceeds to 60-70% of patients. A better understanding of the pathophysiologic mechanisms underlying TLE and especially pharmacoresistance in TLE would provide new rational treatment options.

Epileptic seizure activity with focus in the limbic system initially spreads inside the limbic system and subsequently can involve other regions distant to the focus such as the basal ganglia. The substantia nigra pars reticulata (SNr), a part of the basal ganglia, is thought to act as an endogenous seizure gating mechanism by GABAergic inhibitory control of anticonvulsant zones within the brain such as the dorsal midbrain. The SNr is presumably involved in the generalization of epileptic seizure activity and can furthermore modulate focal seizure activity via its reciprocal connections with the limbic system.

Previous electrophysiological studies showed that the antiepileptic drug valproic acid (VPA) is able to reduce nigral GABAergic discharge rates in naive rats after systemic application. In kindled rats systemically applied VPA showed a significantly reduced ability to lower nigral discharge rates. This prompted us to investigate whether this kindling-induced attenuation of VPA’s effect on the level of the SNr is based on an individually different sensitivity to VPA and if it mirrors pharmacoresistance.

Based on these previous findings the aims of this Ph.D. thesis were: 1. a characterization of female Wistar rats according to their individual pharmacosensitivity to the anticonvulsant effect of VPA in the amygdala-kindling model for TLE (VPA selection), 2. an investigation of the hypothetical correlation between the individual pharmacosensitivity to VPA and VPA’s effect on nigral GABAergic neurons in these rats (electrophysiological study).

In some kindled rats systemic VPA led to a considerable increase in afterdischarge thresholds in the kindling model (“good responder“), while in others only a minor increase in afterdischarge thresholds could be observed (“poor responder“), although plasma levels of VPA were within or above “therapeutic levels” in all animals and there was no statistical correlation between VPA plasma levels and increase in afterdischarge thresholds.

Using extracellular in vivo-single unit recordings in the SNr of these rats, it was shown here that the individual extent of reduction of nigral GABAergic discharge rates 24 hours after a generalized kindled seizure was significantly positively correlated with the extent of sensitivity to VPA in the previous selection procedure. Furthermore, there was a significant positive correlation between the extent of regularity of neuronal firing induced by systemic VPA and VPA’s anticonvulsant efficacy. However, there was no robust correlation between VPA’s effect on bursting and oscillation behavior in nigral GABAergic neurons and its anticonvulsant efficacy in the kindling model. The kindling development of individual rats did neither correlate with the result of the selection procedure nor with the extent of the VPA-induced reduction of nigral discharge rate leading to the conclusion that probably the same kindling process resulted in individually different kindling-induced network changes on the level of the SNr.

This present study could show that pharmacoresistance is reflected on the level of the basal ganglia network. The data contribute to the understanding of the pathophysiology of pharmacoresistant TLE and emphasize the relevance of the basal ganglia as a target structure for new treatment options such as deep brain stimulation and the transplantation of GABA-producing cells.

 

keywords

Epilepsie, Basalganglien, Pharmakoresistenz; epilepsy, basal ganglia, pharmacoresistance

kb

3.102