Dissertation

Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

Wiebke Theilmann

Response and resistance in a rat depression model

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-106960

title (ger.)

Response und Resistenz in einem Depressionsmodell der Ratte

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2015

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/theilmannw_ss15.pdf

abstract (deutsch)

Mit einer Lebenszeitprävalenz von 16% gehören depressive Störungen zu den häufigsten Volkskrankheiten. Depressionen können mit einer Vielzahl von Symptomen wie depressiver Stimmung, Schlafstörungen, Gewichtsänderungen oder Angst einhergehen. Dabei können das Profil sowie der Schweregrad der vorhanden Symptome sehr stark zwischen den einzelnen Betroffenen variieren. Unter einer Standard-Pharmakotherapie mit Antidepressiva erzielen etwa 60-70% der Behandelten Remission. Trotzdem ist ein großer Teil der Betroffenen pharmakoresistent. Die Elektrokrampftherapie (EKT) gilt als effektivstes Therapieverfahren bei Depressionen und kann eine weitere Behandlungsoption für pharmakoresistente Patienten sein. Trotzdem ist es dringend notwendig, neue und effizientere Antidepressiva, sowie prognostische und prädiktive Biomarker zu entwickeln. Von besonderer Wichtigkeit für die präklinische Forschung und Entwicklung verbesserter Therapiemethoden sind valide Tiermodelle für Depressionen und ihre Therapien.

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Etablierung eines validen Rattenmodells für pharmakoresistente Depressionen, sowie die Untersuchung der Rolle des brain derived neurotrophic factors (Bdnf) als putativer Biomarker für Behandlungsresistenz. Das Pharmakoresistenzmodell sollte sich durch Response auf elektrokonvulsive Stimulation (EKS, dem Tiermodell der EKT), sowie durch Nonresponse auf eine chronische Antidepressivabehandlung auszeichnen und eine individualisierte Beurteilung von depressions-assoziierten Symptomen ermöglichen.

Zunächst wurde die herkömmliche EKS-Methode verbessert, um eine valide Grundlage für das Pharmakoresistenzmodell zu schaffen. Mit dem Wechsel von der traditionellen, transaurikularen EKS zu der neu etablierten transkortikalen EKS wurden sowohl die Konstruktvalidität des EKS-Modells gesteigert als auch das Auftreten von modellspezifischen, negativen Nebeneffekten reduziert. Im Weiteren wurden die Ratten mehrere Wochen andauerndem, chronisch mildem Stress (CMS) ausgesetzt, um einen depressionsartigen Zustand zu induzieren. Die chronische Stressbehandlung erzeugte unterschiedliche depressions- und angstassoziierte Symptome. Jedoch reagierte nicht jedes Tier im selben Ausmaß auf CMS, was sich durch das Auftreten verschiedenartiger Symptomprofile oder Stressresistenz manifestierte.

Überdies hinaus wurden Variationen in der Stressvulnerabilität zwischen verschiedenen männlichen Wistar-Ratten, welche von unterschiedlichen Züchtern (Harlan, Janvier, Charles River) bezogen wurden, festgestellt. Tiere von Charles River wiesen die stärkste Stress-Response auf, während Ratten von Janvier vermehrt stressresilient waren. Züchterspezifische Unterschiede haben sich auch auf Ebene der mRNA-Expression von p11 und dessen epigenetischer Regulation wiedergespiegelt. Die Züchterunterschiede können sowohl auf genetische Unterschiede als auch auf unterschiedliche Zuchtbedingungen zurückgeführt werden.

Für die individuelle Bewertung des depressionsartigen Verhaltens wurde ein Diagnose-Tool auf Basis der klinischen Diagnoseinstrumente entwickelt. Das Diagnose-Tool berücksichtigt das Auftreten von mehreren depressions- und angstassoziierten Symptomen für die Selektion von Behandlungs-Respondern und Nonrespondern. Mit Hilfe des Tools konnte die Nonresponse auf eine chronische Behandlung mit dem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Citalopram und die aurikulare EKS, sowie die Response auf kortikale EKS demonstriert werden. Die Response-Raten auf die kortikale EKS liegen mit 30% leicht unter den 35-80% Responseraten von depressiven Patienten auf EKT.

Das Depressionsmodell mit dem Diagnoseinstrument bietet demnach die Möglichkeit einer validen Selektion von EKS Respondern und Nonrespondern, um vielversprechende Biomarker und neue Behandlungsmethoden zu untersuchen. Die beobachteten Unterschiede in der Stressvulnerabilität und Behandlungsresponse, sowie das Auftreten von verschiedenartigen depressions- und angstassoziierten Symptomen verdeutlichen die Notwendigkeit eines individualisierten Ansatzes, um das Verhalten von Versuchstieren valider zu interpretieren und auswerten zu können.

Es konnte keine Korrelation zwischen Therapieresistenz oder -response und einer veränderten epigenetischen Regulation oder Proteinexpression von Bdnf im präfrontalen Kortex, Hippocampus und im Blut festgestellt werden, welches auch auf die kleinen Gruppengrößen zurückzuführen sein kann.

abstract (englisch)

With a lifetime prevalence of 16%, major depressive disorder (MDD) belongs to the most common diseases in industrial nations. MDD is accompanied by various types of symptoms including depressed mood, insomnia, weight changes and anxiety, hand the profile and severity of the present symptoms may vary considerably across depressive patients. Approximately 60-70% of the patients receive remission with standard antidepressant drugs, but a large proportion of people suffering from MDD are resistant to pharmacological treatments. The electroconvulsive therapy (ECT) is one of the most effective treatments for depression and a further treatment option for pharmacoresistant depressive patients. However, it remains urgently necessary to develop novel and more efficient antidepressant treatments, as well as prognostic and predictive biomarkers. Of special importance for preclinical research are valid animal models for depression and its therapies.

The overall objective of this thesis was to establish a valid rat model for pharmacoresistant MDD and to investigate the role of the brain derived neurotrophic factor (Bdnf) as a potential biomarker for treatment resistance. The model of pharmacoresistance was adopted to show response to electroconvulsive stimulation (ECS, the animal model of ECT), diminished or non-response to chronic antidepressant drug treatment, and should allow an individualized evaluation of depressive-like symptoms.

To achieve this goal, we first improved the common ECS method, to generate a valid base for the pharmacoresistance model. The change from the traditional auricular ECS to the newly established cortical ECS mode increased construct validity of the ECS model and diminished the occurrence of adverse side effects specific for the traditional model. In a second step, we exposed rats to chronic mild stress (CMS) for several weeks to induce a depression-like state, which resulted in the appearance of different depression- and anxiety-associated symptoms. However, not all animals responded to the same extend to CMS manifested in occurrence of divergent symptoms, and subgroups of rats seemed to be stress-resistance. Moreover, intrastrain specific variations in stress vulnerability became apparent when comparing substrains of male Wistar rats purchased from different breeders (Harlan, Janvier, Charles River). Rats from Charles River showed the strongest behavioral stress response, whereas rats from Janvier exhibited an increased resilience to stress. According to this, breeder differences were found to be reflected in expression and epigenetic regulation of the adaptor protein p11. The divergent stress coping could be explained by genetic differences as well as breeder specific rearing conditions.

To enable an individualized assessment of depressive-like behavior we designed an evaluation tool on the basis of human depression diagnostic tools, which valued the occurrence of the depression- and anxiety-related symptoms for the selection of treatment responders or non-responders. With this we could demonstrate non-response to chronic treatment with the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram, as well as response to cortical ECS but not to auricular ECS. Response rates of cortical ECS (30%) are comparable of the lowest response rates of ECT in depressive patients, which vary study dependent from 35-80%.

The pharmacoresistant depression model in combination with the diagnostic tool, seem to be appropriate for a valid selection of ECS responders and non-responders to investigate promising biomarkers and novel treatment strategies. The observed differences in stress vulnerability and response to ECS, as well as the presence of various depression- and anxiety-related symptoms highlight the need for an individualized approach to evaluate and interpret collected behavioral data more validly.

Therapy resistance or response was not associated with altered epigenetic regulation and protein expression of Bdnf in prefrontal cortex, hippocampus and blood, probably due to small number of sample size.

keywords

EKS, pharmakoresistente Depression, chronisch milder Stress, ECS, pharmacoresistant depression, chronic mild stress

kb

5.114