Dissertation

Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

Lena Spieckermann

Einfluss von Rifampicin auf die Pharmakokinetik und pulmonale Verteilung von Clarithromycin nach simultaner und verzögerter Verabreichung bei gesunden Fohlen

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-105275

title (engl.)

Influence of rifampin on the pharmacokinetics and pulmonary distribution of clarithromycin after simultaneous and delayed administration in healthy foals

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2014

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/spieckermannl_ss14.pdf

abstract (deutsch)

In der vorliegenden Arbeit wurden die Konzentrationen von Rifampicin und Clarithromycin und deren Hauptmetaboliten nach unterschiedlichen Behandlungsschemata in Plasma, pulmonary epithelial lining fluid (PELF) und bronchoalveolären Lavagezellen (BALC) von 12 gesunden Fohlen gemessen. Es ist bekannt, dass sich die Bioverfügbarkeit von Clarithromycin durch die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin drastisch verringert. Da es sich bei R. equi um einen intrazellulären Erreger handelt, ist die Antibiotikakonzentration nicht nur im Plasma, sondern auch in den Lungenkompartimenten PELF und BALC von entscheidender Bedeutung. Die Studie umfasste 12 gesunde Fohlen, die über einen Zeitraum von 33 Tagen vier unterschiedliche Behandlungsprotokolle durchliefen. Diese vier Arme der kontrollierten, randomisierten crossover Studie waren die einmalige Applikation von 7,5 mg/kg Clarithromycin intravenös, eine Clarithromycinmonotherapie über 5,5 Tage (7,5 mg/kg p.o., b. i. d.) sowie zwei Kombinationstherapien über 13,5 Tage, während derer Rifampicin (10 mg/kg p.o., b. i. d.) und Clarithromycin (7,5 mg/kg p. o., b. i. d.) entweder zeitgleich oder um vier Stunden zeitversetzt verabreicht wurden. Nach jedem Behandlungsprotokoll wurden den Fohlen Blutproben zu festgesetzten Zeitpunkten entnommen, um in diesen die Konzentrationen von Clarithromycin, 14-OH - Clarithromycin, Rifampicin und 25-O-Desacetylrifampicin per validierter LC-MS/MS-Methode zu bestimmen. Des Weiteren wurde nach den oralen Behandlungsprotokollen, genauer 12 Stunden nach der letzten Clarithromycingabe, eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) der Fohlen durchgeführt, um auch in der PELF und den BALC die Konzentrationen der Antibiotika und ihrer Metabolite bestimmen zu können. Nach der Monotherapie kam es zur Anreicherung des Clarithromycins in der PELF und den BALC, so dass die Konzentrationen dort 27fach (PELF) bzw. 460fach (BALC) höher waren als im Plasma (CPlasma12h 102 ng/ml; CPELF 2771 ng/ml; CBALC 46988 ng/ml). Auch der Metabolit 14-OH-Clarithromycin akkumulierte in den Lungenkompartimenten, wenn auch nicht so stark wie die Muttersubstanz (CPlasma12h 3,55 ng/ml, CPELF 16,9 ng/ml, CBALC 301 ng/ml). Durch die zusätzliche Gabe von Rifampicin zum Clarithromycin kam es zu einem Verlust der Clarithromycinkonzentration um 97 %. Dabei lässt sich ein positiver Effekt durch eine um vier Stunden zeitversetzte Gabe des Rifampicins erzielen, wobei der Verlust der Bioverfügbarkeit immer noch 92 % beträgt. Die MHK90 wird bei der zeitgleichen Medikation nur noch im Kompartiment BALC erreicht, während nach der zeitversetzten Medikation sowohl in den BALC als auch in der PELF adäquate Konzentrationen erreicht werden. Dabei blieben die Konzentrationen im Plasma in beiden kombinierten Behandlungsprotokollen unterhalb der MHK90. Erstmals konnte in dieser Arbeit ein Einfluss von Clarithromycin auf Rifampicin gezeigt werden. Die Konzentrationen des Rifampicins waren sowohl im Plasma (AUC0-12h 77 µg/ml) , als auch in der PELF (CPELF 3125 ng/ml) und den BALC (CBALC 2103 ng/ml) nach der zeitversetzten Gabe bis doppelt so hoch wie nach der zeitgleichen Applikation (AUC0-12h 110 µg/ml; CPELF 6652 ng/ml; CBALC 3562 ng/ml), wobei in beiden kombinierten Behandlungsprotokollen die MHK90 (0,5 µg/ml) deutlich überschritten wurde. Über welchen Mechanismus es zu den Unterschieden kommt, ist bis jetzt noch nicht bekannt. Die durch die zeitversetzte Applikation verbesserten Clarithromycinkonzentrationen fallen nicht so positiv aus, dass sie in Praxis in der Behandlung von Fohlen übernommen werden sollten. Bei den vorliegenden Ergebnissen ist es anzuraten, generell von der Kombinationstherapie Rifampicin mit Clarithromycin bei der Rhodococcose des Fohlens abzusehen.

abstract (englisch)

In this study concentrations of rifampin and clarithromycin and their mean metabolites were measured during four different treatment patterns in plasma, pulmonary epithelial lining fluid (PELF) and bronchoalveolar lavage cells (BALC) from 12 healthy foals. It is known that the bioavailability of clarithromycin is dramatically reduced by simultaneously treatment of rifampin. Because R. equi is an intracellular pathogenic agent, concentrations of antibiotics is of vital importance not only in the plasma, but also in the lung compartments PELF and BALC. This study included 12 healthy foals that were treated with 4 different protocols over a time period of 33 days. The investigation was designed as a controlled, randomized crossover study on the following treatment protocols: single administration of 7.5 mg/kg clarithromycin intravenously, a clarithromycin monotherapy over 5.5 days (7.5 mg/kg p.o., b.i.d.) and two combination therapies with rifampin (10 mg/kg p.o., b. i. d., 13,5 days) and clarithromycin (7.5 mg/kg p.o., b.i.d., 13,5 days) administered either simultaneously or with 4 hours of time delay. After each treatment protocol blood samples at given times were taken from the foals to analyze the concentration of clarithromycin, 14-OH-clarithromycin, rifampin and 25-O-deacetylated rifampin via validated LC-MS/MS method. Furthermore, exactly 12 hours after the last administration of clarithromycin, a bronchoalveolar lavage (BAL) was carried out, to analyze the concentration of antibiotics and their metabolic products in the PELF and the BALC. 

After the monotherapy accumulation of clarithromycin occurred in the PELF and BALC, so the concentration there was 27fold (PELF) and 460fold (BALC) higher, respectively, than in the plasma (CPlasma12h 102 ng/ml; CPELF 2771 ng/ml; CBALC 46988 ng/ml). Also the metabolite 14-OH-clarithromycin accumulated in the lungcompartments, but not as high as the mother substance (CPlasma12h 3 ng/ml, CPELF 17 ng/ml, CBALC 301 ng/ml). As expected, the coadministration of rifampin reduced the concentration of clarithromycin (about 97 %), as mentioned in previous studies. Thereby a positive effect is achieved by a 4 hours time-delayed administration of rifampin, even though the bio-availability of clarithromycin is reduced by 92%. The MIC90 is achieved with simultaneously medication only in the BALC compartment, whereas after time-delayed medication adequate concentrations are achieved both in BALC and in PELF. Furthermore, the concentrations of clarithromycin in the plasma remained below the MIC90 in (both) combined treatment protocols. For the first time this study could be shown an influence by clarithromycin on rifampin. The concentrations of rifampicin after time-delayed administration were up to two-fold higher as well in plasma (AUC0-12h 77 µg/ml), as in PELF (CPELF 3125 ng/ml) and BALC (CBALC 2103 ng/ml) than after simultaneously administration (AUC0‑12h 110 µg/ml; CPELF 6652 ng/ml; CBALC 3562 ng/ml), while in both combined treatment protocols the MIC90 (0,5 µg/ml) was significantly exceeded. The clarithromycin concentrations improved in the time-delayed administration with rifampin but not to a level that makes it an adequate treatment protocol of R. equi pneumonia in foals, as it is still below the MIC for R. equi in the plasma.

keywords

Fohlen, R. equi, zeitversetzte Gabe von Clarithromycin und Rifampicin; foal, R. equi, delayed administration of clarithromycin and rifampin

kb

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