Dissertation

Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

Katharina Schulz

Charakterisierung der LEW/Ztm-Rag1em1Ztm Ratte

- Ein neues immunsupprimiertes Tiermodell -

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-107638

title (engl.)

Characterization of the LEW/Ztm-Rag1em1Ztm rat. A new immunodeficient animal model

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2015

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/schulzk_ws15.pdf

abstract (deutsch)

Die Gene Rag1 und Rag2 sind unerlässlich für die Reifung der Lymphozytenvorläufer zu T- und B-Zellen. Sie bewirken eine effiziente Rekombination der Gene der Antigenrezeptoren und Immunglobulinmoleküle und sorgen somit für deren große Diversität und Antigenspezifität. Sind diese Gene in ihrer Funktion gestört, kommt es zur Ausprägung zahlreicher Immundefizienzerkrankungen, für die es nur wenige Therapiemöglichkeiten gibt. Zu diesen zählt auch das humane Omenn Syndrom.

Das Hauptziel dieser Arbeit bildet die phänotypische Charakterisierung der Rag1 defizienten LEW/Ztm-Rag1em1Ztm Ratte. Weiterführend wurde dieses Rattenmodell mit weiteren Rag defizienten murinen Tiermodellen verglichen und seine Verwendbarkeit als Modell für das Omenn Syndrom überprüft. Dazu wurde zum einen die klinische Ausprägung dieses Gendefektes analysiert und zum anderen dessen Einfluss auf die Lymphozytenpopulation in dieser Ratte untersucht.

Aus diesen Analysen kann geschlussfolgert werden, dass die LEW/Ztm-Rag1em1Ztm Ratten im Alter von 7 bis 12 Wochen zahlreiche klinische Symptome entwickeln. Dazu zählen Hautrötung und –schuppung, Alopezie, Durchfall, Infektionen der Atemwege, Gewichtsverlust und Thymusdysplasie. Im histologischen Bild zeigen sich diffuse Infiltrationen mit Entzündungszellen in den lymphatischen Organen, den Lungen, Lebern, Speicheldrüsen, dem Gastrointestinaltrakt und der Haut. Im Blut und den lymphatischen Organen der Rag1 defizienten Ratten sind keine reifen B-Zellen nachweisbar. Die Anzahl der T-Lymphozyten ist signifikant vermindert. Diese Zellen weisen einen vermehrt aktivierten Phänotyp auf und zeigen in vitro eine verminderte Immunreaktion beim Kontakt mit Antigenen. Der Anteil der NK-Zellen in diesen Tieren ist erhöht. Des Weiteren weisen sie verminderte IgG Level und erhöhte Zytokinkonzentrationen im Blutserum sowie eine Eosinophilie im Blut auf.

Bis auf wenige Ausnahmen nähert sich dieser Phänotyp stark dem des Omenn Syndroms an. Im Hinblick auf die Verwendbarkeit eines Tiermodells für diese Krankheit eignet sich die LEW/Ztm-Rag1em1Ztm Ratte gegenüber den anderen verfügbaren Rattenmodellen am besten.

In der Zukunft sollte der genaue Mechanismus geklärt werden, aufgrund dessen es zu der Entwicklung einer eingeschränkten T-Zellpopulation in diesem Rattenstamm kommt.

abstract (englisch)

The genes Rag1 and Rag2 are essential for the maturation of immature lymphocytes to mature B and T cells. They induce an efficient gene recombination of antigen receptors and immunoglobulin molecules, leading to a large diversity and antigen specificity. Malfunction of these genes leads to a large number of immune deficiency diseases with a rare number of therapies. One of these is the human Omenn Syndrome.

The main objective of this work is the phenotypical characterization of the Rag1 deficient LEW/Ztm-Rag1em1Ztm rat. Furthermore, this rat model was compared with other murine Rag deficient animal models and its suitability for modelling the human Omenn Syndrome was verified. To ensure these points, the clinical manifestation of the gene defect and the influence of the gene defect on the lymphocyte population of these rats were analyzed.

It can be concluded, that the LEW/Ztm-Rag1em1Ztm rats develop clinical symptoms like reddened and scabby skin, alopecia, diarrhea, respiratory tract infections, failure to thrive, eosinophilia and thymus dysplasia at 7 to 12 weeks of age. The histological analysis shows diffuse infiltrations with inflammatory cells of the lymphatic organs, the lungs, liver, salivary glands, the gastrointestinal tract and the skin. The blood and the lymphoid organs reveal a total lack of B cells and a significantly reduced number of mature T cells. An increased number of these T cells show an activated phenotype and the T cells show a decreased immune response to antigens in vitro. The amount of NK cells in these animals is elevated. Furthermore, they exhibit reduced serum levels of IgG and elevated serum levels of cytokines.

Apart from a few numbers of exceptions this phenotype resembles tightly the Omenn Syndrome. The LEW/Ztm-Rag1em1Ztm rat is therefore seen as the best rat model for Omenn Syndrome.

Prospectively the mechanism should be investigated, which leads to the residual population of T lymphocytes in this rat.   

keywords

Rag1, Immundefizienz, Tiermodell Rag1, immunodeficiency, animal model

kb

8.458