Dissertation

Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

Alina Schidlitzki

Kombination verschiedener Substanzen zur Epilepsieprävention

im fokalen Kainat-Modell der Maus

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-111557

title (eng.)

Combination of various drugs for epilepsy prevention in the intrahippocampal kainite mouse model

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2018

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/schidlitzkia_ss18.pdf

abstract (deutsch)

Epilepsien stellen mit weltweit ca. 50 Millionen betroffenen Patienten eine der am weitesten verbreiteten chronischen neurologischen Erkrankungen dar. Der Temporallappenepilepsie (TLE), eine der häufigsten fokalen Epilepsieformen des Menschen, geht in der Regel ein initialer Hirninsult voraus. Unter anderem können ein Schädel-Hirn-Trauma, ein Schlaganfall oder auch ein Status epilepticus zur Induktion der Epilepsieentwicklung, der sogenannten Epileptogenese, führen. Die gegenwärtig vorhandenen Optionen zur Behandlung einer Epilepsie beschränken sich auf Antiepileptika, welche ausschließlich in der Lage sind, die spontan auftretenden Anfälle symptomatisch zu unterdrücken. Die im Anschluss an einen Hirninsult folgende Latenzzeit, welche den Zeitraum bis zum Auftreten des ersten spontanen Anfalls beschreibt, stellt eine Phase dar, in der durch eine pharmakologische Intervention die Entwicklung einer Epilepsie möglicherweise verhindert bzw. zumindest eine Krankheitsmodifikation erreicht werden kann. Da jedoch bislang keine antiepileptogene Therapie vorhanden ist, und die Modulation verschiedener an der Epileptogenese beteiligter Prozesse sinnvoll erscheint, wurden in dieser Arbeit drei rational ausgewählte Substanzkombinationen hinsichtlich ihres antiepileptogenen Potentials im intrahippocampalen Kainat-Modell der Maus untersucht.

Die Behandlung mit der Substanzkombination NBQX + Ifenprodil zeigte sowohl einen transienten Effekt bezüglich einer Reduktion der Inzidenz und Frequenz klinischer Anfälle als auch eine vorübergehende Minimierung des Ausmaßes der Körnerzelldispersion des Gyrus dentatus. Demgegenüber war die Substanzkombination Levetiracetam + Phenobarbital weder in der Lage, einen antiepileptogenen noch einen krankheitsmodifizierenden Effekt im intrahippocampalen Kainat-Modell der Maus hervorzurufen. Die vielversprechendste in dieser Arbeit untersuchte Substanzkombination war die Kombination aus Levetiracetam und Topiramat. Die Verabreichung dieser Substanzkombination während der Latenzzeit führte zu einem langanhaltenden krankheitsmodifizierenden Effekt, welcher sich in einer Verhinderung der Progression elektrographischer zu klinischer Anfälle äußerte. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die jeweils alleinige Verabreichung von Levetiracetam oder Topiramat nicht in der Lage ist, eine krankheitsmodifizierende oder antiepileptogene Wirkung zu erzielen. Demzufolge ist von einem synergistischen Effekt dieser beiden Substanzen im intrahippocampalen Kainat-Modell der Maus auszugehen. Mittels Bildgebungsverfahren und immunhistochemischer Untersuchungen gelang es allerdings bislang nicht, den zugrundeliegenden Mechanismus der Substanzkombination aus Levetiracetam und Topiramat zu ergründen. Als weiterführende Methode könnte eine Gensequenzierung des hippocampalen Gewebes Aufschluss über eben jenen geben.

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass das in dieser Arbeit verwendete intrahippocampale Kainat-Modell der Maus gut zur Selektion antiepileptogen- bzw. krankheitsmodifizierend-wirkender Substanzkombinationen geeignet ist. In Folgeuntersuchungen soll künftig die vielversprechende Substanzkombination Levetiracetam + Topiramat in einem zeitaufwändigeren Rattenmodell untersucht werden, welches sich durch eine höhere prädiktive Validität auszeichnet. Die hier vorliegende Arbeit leistete somit einen grundlegenden Beitrag zur Entwicklung einer potentiell translational in der Klinik anwendbaren, krankheitsmodifizierenden Substanzkombination.

abstract (englisch)

With more than 50 million affected people worldwide, epilepsies are one of the most widespread chronic neurological disorders. An initial brain injury often precedes temporal lobe epilepsies, one of the most common form of focal epilepsies in humans. For example, traumatic brain injuries, stroke or a status epilepticus can lead to the induction of epilepsy development, namely epileptogenesis. Currently available treatment options for epilepsies are limited to anti-seizure drugs, which are only able to symptomatically suppress spontaneous seizures. The latent period, which follows the initial insult, comprises the time between the initial brain insult and the first spontaneous seizure. During this period, a pharmacological treatment could prevent or modify epilepsy development. Due to the lack of such antiepileptogenic treatment options and considering the multiple mechanisms involved in epileptogenesis, it seems reasonable to modulate diverse mechanisms at a time by pharmacological treatment. Therefore, the objective of this thesis was to evaluate three rationally chosen drug combinations for their antiepileptogenic properties in the intrahippocampal kainate mouse model.

Treatment with the drug combination NBQX and ifenprodil led to a transient effect regarding a reduction of the incidence and frequency of electroclinical seizures as well as a reduction in the extent of granule cell dispersion. In contrast, the rationally chosen drug combination levetiracetam and phenobarbital was neither able to exert an antiepileptogenic nor a disease-modifying effect in the intrahippocampal kainate mouse model. The most promising tested drug combination was levetiracetam and topiramate. Treatment with this drug combination resulted in a long-lasting disease-modifying effect, which became obvious by the prevention of the progression from electrographic to electroclinical seizures. Moreover, single treatment with either levetiracetam or topiramate was not able to obtain an antiepileptogenic or disease-modifying effect. Therefore, a synergistic effect of these two drugs can be assumed in the intrahippocampal kainate mouse model. So far, imaging techniques and immunohistochemistry could not unravel the underlying mechanism of this drug combination. As a next step, gene sequencing of extracted hippocampale tissue could provide further insight.

To conclude, the intrahippocampal kainate mouse model is suitable to identify antiepileptogenic or disease-modifying drug combinations. For subsequent experiments, it is planned to test the most promising rationally chosen drug combination, levetiracetam and topiramate, in a more time-consuming rat model, which is characterized by a higher predictive validity. The present thesis contributed fundamentally to the development of a disease-modifying drug combination with a potential translational use in the clinic.

keywords

Epilepsie, Kainat, Antiepileptogenese; epilepsy, kainate, antiepileptogenesis

kb

4.812