Dissertation

Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

Nabi Rustamov

Neurocognitive correlates of Parkinson’s disease: an investigation with EEG

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-104267

title (ger.)

Neurocognitive Korrelate der Morbus Parkinson: zwei EEG-Studien

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2013

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/rustamovn_ws13.pdf

abstract (deutsch)

Bis heute liegt der genaue Ursprung kognitiver Einschränkungen der Morbus Parkinson (PD) im Verborgenen. Das Hauptinteresse dieser Dissertation liegt auf der Handlungsselektion bei Parkinsonpatienten, mit einem besonderen Schwerpunkt auf der Dichotomie zwischen zielgerichtetem und automatischem Handeln (Balleine, O´Doherty, 2010). Zielgerichtetes Handeln unterliegt hierbei der Bewertung des eigenen Handelns und seiner Folgen, wohingegen automatische Handlungsselektion ausschließlich auf erlernten Reiz-Reaktion Assoziierungen beruht (Balleine, O´Doherty, 2010). Für diese fundamentelle Unterscheidung zwischen zielgerichtetem und automatischem Verhalten existieren eine Vielzahl von Begriffen (wie etwa willentlich, intern bestimmt, modellbasiert vs. gewohnheitsgemäß, extern bestimmt, modellfrei) (Daw et al., 2005; Dickinson, 1994; Goldberg, 1985; Hikosaka, Isoda, 2010; Isoda, Hikosaka, 2011). Interessanterweise kann die Dichotomie unterschiedlichen neuronalen Netzwerken zugeordnet werden. Intern bestimmtes Verhalten wird demnach durch Netzwerke des supplementäre motorischen Areals (SMA) mediiert (Alexander et al., 1986), wohingegen aktuelle Studien den dorsalen anterioren cingulären Cortex (dACC) für intern bestimmtes Verhalten verantwortlich halten (Mueller et al., 2007). Funktionelle-bildgebende Studien bei Parkinsonpatienten haben gezeigt, dass Hirnaktivität im medialen frontalen Cortex (MFC) im Zuge von motor-tasks abnimmt, mit oftmals erhöhter Aktivität in lateralen prämotorischen Areale einhergehend (Rowe, Siebner, 2012, für eine Übersicht; Wu et al., 2010). Demnach beeinflusst PD die Funktionalität des MFC, der verantwortlich ist für intern bestimmte Handlungen, wohingegen Gebiete des lateralen prämotorischen Cortex größtenteils verschont bleiben. Unter Berücksichtigung dieser Besonderheit vermuten wir einen Unterschied zwischen zielgerichtetem und automatischem Verhalten bei PD. Insbesondere wird erwartet, dass PD-Patienten größere Probleme in der kontrollierten Handlungsselektion für zielgerichtetes, aber  nicht oder nur kaum für automatisches, Verhalten haben (z.B. Kontrollhypothese).

Mit Hilfe der Elektroelenzophalografie (EEG) habe ich hierfür zwei Studien ausgeführt, in denen PD-Patienten und gesunde Kontrollen verschiedene Variationen der Flankierungs-Aufgabe ausführten. Die Analyse der ereigniskorrelierten Potentiale (EKP) N2- und Ne Komponente, welche beide als elektrophysiologische Marker der Handlungsselektion anerkannt sind. Weit verbreitet ist außerdem die Ansicht, dass sich der Grad des Handlungskonfliktes in der Amplitude der frontal verteilten N2-Komponente des EKP (Kopp et al., 1996; Folstein, van Petten, 2008) widerspiegelt, wohingegen sich die Ne Komponente auf post-Handlungskonflikte zurückführen lässt (Coles et al., 2001; Yeung et al., 2004). Obwohl beide Komponente ihren Ursprung im MFC haben, wird angenommen, dass die N2 im anterioren cingulären Cortex (ACC) (Ladouceur, Dahl, Carter, 2007; van Veen, Carter, 2002 ) generiert wird, während die Quellen der Ne in kortikalen Bereichen des dACC liegen (Ridderinkhof et al., 2004; Wessel, 2012).

Die erste Studie behandelte die sequentielle Modulation vor Reaktionskonflikten während einer Abfolge von aufeinanderfolgenden Durchgängen (congruency sequence effect, CSE). CSE steht für die Abnahme Verhaltens- und elektrophysiologischer Marker des Reaktionskonfliktes, wenn Konfliktsituationen einander unmittelbar folgen. In einem solchen Szenario sind Verhaltens- und elektrophysiologische Konflikt-Marker typischerweise  reduziert. Im Gegensatz zu PD-Patienten wiesen gesunde Kontrollteilnehmer (healthy controls, HC) einen signifikanten CSE auf. Keine Gruppenunterschiede ergaben sich hinsichtlich elektrophysiologischer Marker des Reaktionskonfliktes (inkongruente Durchgängen). Allerdings kam es bei den HCs zu einer verringerten N2-Amplitude mit dem CSE, während die neuronale Aktivität bei PD-Patienten vom CSE unbeeinflußt blieb.

Das Hauptaugenmerk der zweiten Studie lag im attentional-set shifting. Das set-shifting-Paradigma untersucht zielgerichtete Aufmerksamkeit und die dafür erforderliche Zunahme an neuronaler Aktivität. Mit Hinblick auf Verhaltens- und elektrophysiologische Marker der Verhaltenskontrolle (N2), weisen HCs unter zielgerichteter Aufmerksamkeit verstärkte Reaktionskonflikte auf. Weiterhin kommt es bei HCs zu einer fehlerbezogenen Zunahme an elektrophysiologischen Markern der Handlungskontrolle (Ne). Keine Unterschiede zwischen HCs und PD-Patienten gab es hinsichtlich der N2-Amplitude während gut geübten Durchgängen des set-shifting-Paradigmas. Die Patientengruppe ließ jedoch während shift trials eine erhöhte neuronale Aktivität (N2) vermissen. Dieselben Teilnehmer demonstrierten auch keine Ne - Zunahme.

Zusammenfassend sind die Ergebnisse meiner Dissertation in Übereinstimmung mit der Kontrollhypothese. Verhaltens- und elektrophysiologische Marker des CSE, attentional set-shifting und Fehlerverarbeitung lassen den Schluss zu, dass die mit kontrolliertem, zielgerichtetem Verhalten assoziierte neuronale Aktivität in PD-Patienten beeinträchtigt ist. Im Gegensatz hierzu stehen elektrophysiologische Marker routinierten und automatisierten Verhaltens, da diese keinen Unterschied zwischen gesunden Probanden und PD-Patienten erkennen ließen.

Abschließend lässt sich sagen, dass die Funktionalität des MFC in PD-Patienten beeinträchtigt ist. Diese Ergebnisse sollten jedoch mit Vorsicht behandelt werden. Zum einen, wurden die erhobenen Daten bei dedizierten PD-Patienten erhoben. Zum anderen, lässt die geringe Anzahl an EEG-Kanälen keine Quellenkonstruktion der N2 und Ne zu. Künftige Arbeiten sollten mit dem Ziel durchgeführt werden, die hier besprochene MFC-Hypothese  der PD direkt zu testen.

abstract (englisch)

The exact nature of cognitive impairments in Parkinson’s disease (PD) remains elusive. The main objective of this thesis is to study action selection in patients with PD, focusing on the dichotomy between goal-directed vs. automatic behavior (Balleine, O´Doherty, 2010). Goal-directed action selection is provided by associations between responses and outcomes, whereas automatic action selection rests entirely on learned stimulus-response associations (Balleine, O´Doherty, 2010). There are many labels for this fundamental distinction between goal-directed and automatic behavior (e.g., voluntary, internally-guided, model-based vs. habitual, externally guided, model-free) (Daw et al., 2005; Dickinson, 1994; Goldberg, 1985; Hikosaka, Isoda, 2010; Isoda, Hikosaka, 2011). Interestingly, the goal-directed vs. automatic dichotomy seems to be mapped to distinguishable neuronal networks. Internally guided behaviour has previously been thought to be supported by the supplementary motor area (SMA) (Alexander et al., 1986), whereas recent evidence suggests the dorsal anterior cingulate cortex (dACC) is essential for internally guided behaviour (Mueller et al., 2007). Functional neuroimaging studies in PD demonstrated activity decrements in the medial frontal cortex (MFC) during motor tasks, but there is often increased activity in lateral premotor areas (Rowe, Siebner, 2012, for review; Wu et al., 2010). Thus, PD affects the functionality of the MFC, supporting internally guided behaviour, whereas the lateral premotor cortex seems to be relatively spared in PD. Based on this body of knowledge, we hypothesised a dissociation between goal-directed and automatic behavior in PD. Specifically, PD patients were expected to show impairment in controlled selection of action for goal-directed behavior, but no (or less) disturbance in automatic behavior (i.e., the control hypothesis).

I conducted two studies in which the EEG was measured while participants performed variants of a classical response conflict (flanker) task. The ERP analyses focused mainly on the N2 and Ne components, which are considered as electrophysiological markers of action selection. It is well accepted that the degree of response conflict reflects itself in the amplitude of the frontally distributed N2 component of the event-related brain potential (ERP) (Kopp et al., 1996; Folstein, van Petten, 2008), whereas the Ne component is assumed to reflect post-response conflict (Coles et al., 2001; Yeung et al., 2004). Although both components have a MFC origin, the N2 is thought to be the generated in the anterior cinguate cortex (ACC) (Ladouceur, Dahl, Carter, 2007; van Veen, Carter, 2002), whereas the cortical sources of the Ne have been localised in the dACC (Ridderinkhof et al., 2004; Wessel, 2012).

The first study examined the sequential modulation of response conflict across consecutive trials (congruency sequence effect, CSE). The CSE reflects reduction of behavioural (RT, error rates) and electrophysiological markers of response conflict, when conflict situations follow each other immediately. In these situations, behavioral and electrophysiological markers of response conflict are typically reduced. Healthy controls (HCs) showed a reliable behavioral CSE, whereas patients with PD did not show the CSE. No group difference in electrophysiological markers of response conflict on conflict situations (incongruent trials) was observed. However, HCs showed a reduction of the N2 amplitude with the CSE, but neuronal activity in patients with PD was completely unaffected by the CSE.

In the second study, attentional set-shifting was investigated. Set-shifting is associated with excessive demands on goal-directed selection, requiring recruitment of additional neuronal activity. HCs showed enhanced response conflict on attentinal set-shifting trials, compared to the consecutive repeat trials, as reflected in behavioral and electrophysiological markers of action control (N2). Further, HCs showed error-related augmentation in electrophysiological markers of action monitoring (Ne). Electrophysiological markers on consecutive repeat trials following set-shifting were equivalent in patients with PD to those in HCs. However, patients with PD failed to recruit additional neuronal activity on shift trials (no N2 enhancement). They also did not show error-related augmentation in electrophysiological markers of action monitoring (no Ne enhancement).

Taken together, the findings presented in this thesis are commensurable with the control hypothesis. Behavioral and electrophysiological markers of the CSE, of attentional set-shifting and of error adjustments, reflecting neuronal activity underlying controlled, goal-directed behavior, were affected by PD. In contrast, the electrophysiological markers of neuronal activity underlying routinized, automatic behavior, remained unaffected in patients with PD.

In conclusion, taking into account the evidence for a role of the MFC in internally guided behavior (Mueller et al., 2007), it can be concluded that the functionality of the MFC is affected by PD. In our studies the N2 was normal in patients with PD, suggesting the functionality of the ventral MFC (ACC) is relatively intact in PD. However, the Ne attenuation and the absence of the N2 modulations suggest that dorsal MFC (dACC) may be specifically affected by PD. However, the results should be interpreted with some caution. On the one hand, the data were obtained from medicated patients, and may thus be confounded by the effects of anti-parkinsonian medication. On the other hand, due to the limited number of recording channels, the study does not allow source reconstruction of the N2 and the Ne. Future studies should be conducted with the explicit goal to test the ventral vs. dorsal MFC hypothesis of PD that was proposed here.

keywords

Morbus Parkinson, Kognition, Elektroenzephalographie; Parkinson’s disease, cognition, electroencephalography

kb

3.558