Dissertation

Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

Birgit Lehenauer

Untersuchung zur Konzentration von Tulathromycin im Plasma und in der bronchoalveolären Lavage von gesunden und an Bronchopneumonie erkrankten Fohlen

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-111389

title (eng.)

Concentration of Tulathromycin in plasma and bronchoalveolar lavage in healthy foals and in foals with bronchopneumonia

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2018

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/lehenauerb_ss18.pdf

abstract (deutsch)

In der vorliegenden Studie wurde die Anreicherung des Makrolidantibiotikums Tulathromycin in gesunden und mit Rhodococcus equi-infizierten Fohlenlungen untersucht. Da in vorangegangenen Studien die MHK von Tulathromycin gegenüber Rhodococcus equi (> 32 µg/ml) in der gesunden Lunge um ein Vielfaches unterschritten wird, (Pulmonary Epithelial Lining Fluid (PELF) = 1,52 µg/ml; bronchoalveoläre Lavage Zellen (BALC) = 0,30 µg/ml), die Wirksamkeit jedoch erst kürzlich klinisch bestätigt wurde (Genesungsrate 89 %), sollte ermittelt werden, ob die Konzentration durch pathologische Veränderungen in der erkrankten Lunge erhöht ist.

Die Studie schloss 24 Warmblutfohlen, von denen 12 lungengesund und 12 an Bronchopneumonie erkrankt (R. equi-Pneumonie) waren, ein. Jedem Fohlen wurde einmalig Tulathromycin (Draxxin®, 2,5 mg/kg) intramuskulär in die lange Sitzbeinmuskulatur verabreicht. Mittels mehrfacher Blutentnahmen über 192 h (8 d) wurden pharmakokinetische Parameter (AUC, Cmax, Tmax, T1/2) bestimmt. Die Durchführung einer bronchoalvoelären Lavage (BAL) 24 h bzw. 192 h nach Tulathromycin-Injektion ermöglicht die Gewinnung und Isolation der PELF und BALCs und im Anschluss durch HPLC-MS/MS die Bestimmung der Tulathromycinkonzentration.

Es wurde festgestellt, dass sich Tulathromycin schnell in der PELF und in den BALC anreichert. Zwischen gesunden und Bronchopneumonie-Fohlen gab es sowohl bei den pharmakokinetischen Parametern im Plasma, als auch in den Konzentrationen der PELF und den BALC keine signifikanten Unterschiede. Jedoch wurde die bis dato angenommenen Konzentration in den BALC weit (über 30 fach) überschritten (bis über 30 µg/ml) und nähert sich der MHK.

Da die Befunde der Harnstoffwerte, der Gesamtzellzahl, des Differentialzellbildes und der Totalproteingehalte vermuten lassen, dass die Spülung der Lungenareale mit Bronchopneumonie lediglich um die Konsolidierungen stattfand, ist nicht auszuschließen, dass durch zahlreicheres Auftreten von Makrophagen, tiefere pH-Werte, mindere Expression von Effluxtransporter etc. die Konzentration im erkrankten Gewebe noch höher ausfällt. Außerdem handelt es sich in der vorliegenden Studie um eine single-dose Verabreichung und es ist bekannt, dass die Konzentrationen nach mehrfacher Verabreichung (steady state), die auch in der Praxis häufig Anwendung findet, signifikant höher ansteigen. Somit sollte dieses spannende Thema weiter untersucht werden, denn auf die soliden Hinweise durch die Ergebnisse der vorliegenden Studie könnte auch aus pharmakokinetischer Sicht die Wirkung von Tulathromycin in durch R. equi erkrankten Fohlenlungen erklärbar sein.

abstract (englisch)

In this study the concentration of the macrolide antibiotic Tulathromycin was determined in the lung of healthy foals and foals with bronchopneumonia. In previous studies the Tulathromycin concentration in the lungs of healthy foals (pulmonary epithelial lining fluid 1.52 µg/ml and cells of bronchoalveolar lavage 0,30 µg/ml) were reported to be far lower than the minimal inhibitory concentration (MIC value: 64 µg/ml) of Tulathromycin against Rhodococcus equi. Nevertheless, the efficacy of Tulathromycin was demonstrated in a clinical study with a recovery rate of 89 % (placebo group 28 %). Based on these findings we hypothesized that the lung concentration of Tulathromycin is higher in lungs suffering from bronchopneumonia because of altered local conditions.

The study included 24 warmblood foals, of which 12 were healthy and 12 suffered from bronchopneumonia. Each foal was treated once with Tulathromycin (Draxxin®, 2.5 mg/kg body weight) intramuscularly into the semimembranosus or semitendinosus muscle. Blood was drawn for 192 h (8 d) to measure pharmacokinetic parameters (maximum plasma concentration, time of maximum plasma concentration, area under the curve and half-life). 24 h and 192 h post injectionem bronchoalveolar lavages were performed to retrieve pulmonary epithelial lining fluid and bronchoalveolar cells. Tulathromycin concentrations in blood, pulmonary epithelial lining fluid and bronchoalveolar cells were determined with high performance liquid chromatography (HPLC) and tandem mass spectroscopy (MS/MS).

Results showed that Tulathromycin accumulates quickly in lung fluids and cells. There were no significant differences in pharmacokinetic parameter in plasma and Tulathromycin concentrations of lung fluids and cells between healthy and bronchopneumonia group. But the values of a past study were exceeded about 30 times (up to 30 µg/ml) and reach values closer to the MIC. Results of urea concentrations, total cell count, differential cell count and total protein values of BAL fluids suggest that via BAL it was not possible to collect material from the interior of the bronchopneumonia but only the surrounding areas. As a consequence, it is still possible that the Tulathromycin concentration in the pyogranulomatous center is even higher than the results indicated here, due to a greater concentration of macrophages, lower pH value, less expression of efflux cell transporter etc. Additionally, it has to be considered that in the present study foals were treated with Tulathromycin as-single dose while in the commonly applied protocol includes a steady state treatment, concentrations are significantly increased compared to single-dose application. As the results of this study show evidence of a pharmacokinetic explanation for the clinical efficacy of Tulathromycin against Rhodococcus equi pneumonia, it is necessary to investigate further research work due to this interesting topic.

keywords

Tulathromycin, Lunge, Fohlen, lungs, foal

kb

1.110