Dissertation

Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

 

Sandra Laakmann

 

Mechanismen der Entstehung von Vorhofflimmern: Charakterisierung der Interaktion elektrischer, funktionaler und struktureller Veränderungen in Herzvorhöfen Gaq-Protein überexprimierender Mäuse mittels Echokardiographie und Elektrokardiographie

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-103241

title (engl.)

Mechanisms underlying the development of atrial fibrillation: characterization of the interaction of electrical, functional and structural alterations in cardiac atria of mice with heart specific overexpression of Gaq-protein via echocardiography and electrocardiography

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2013

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/laakmanns_ss13.pdf

abstract (deutsch)

Vorhofflimmern (VHF) ist die  häufigste langanhaltende Herzrhythmusstörung in der Humanmedizin und auch in der Veterinärmedizin gewinnt diese Erkrankung zunehmend an Bedeutung.

VHF führt zu Veränderungen des atrialen Myokards sowohl auf elektrischer als auch auf struktureller Ebene. Diese unter dem Begriff „atriales Remodeling“ zusammengefassten Vorgänge begünstigen wiederum das Auftreten und den Erhalt der Arrhythmie  mit dem Ergebnis, dass die Erkrankung zunehmend therapieresistent erscheint. Ein frühzeitiges Eingreifen und eine gezielte Therapie sind somit essenziell. Die molekularen Mechanismen und Signalwege, die am Herzen dem atrialen Remodeling zugrunde liegen und das Auftreten von VHF begünstigen, sind jedoch nur unzureichend bekannt. G-Protein-gekoppelte Signaltransduktionswege  nehmen hier, wie in anderen Körperzellen auch,  eine Schlüsselrolle ein, neben der β-adrenergen Signaltransduktionskaskade, vor allem auch der Gaq –gekoppelte Signaltransduktionsweg.

In der vorliegenden experimentellen Arbeit sollten anhand des transgenen Mausmodells Gaq-Protein überexprimierender Mäuse die phänotypischen Auswirkungen einer vermehrten kardialen Expression des Gaq-Proteins systematisch untersucht werden. Schwerpunkt der Arbeit waren dabei die in vivo Untersuchungen zum Auftreten atrialer Arrhythmien und atrialer Thromben in diesem Zusammenhang. Die Mäuse wurden hierzu in erster Linie elektrokardiographisch und echokardiographisch in vivo untersucht.

EKGs wurden als 6-Kanal-Oberflächen-EKGs unter verschiedenen Narkosen, sowie als Langzeit-EKG bei adulten Tieren mit Hilfe eines telemetrischen, implantierten Transmitters bei sich frei bewegenden, sowie bei körperlich belasteten Mäusen durchgeführt. Es wurden altersabhängige serielle elektro- und echokardiographische Untersuchungen der Herzen vorgenommen.

Eine Stimulierung des kardialen Gq-Signaltransduktionsweges resultiert im Mausmodell in einer kongestiven Herzinsuffizienz mit atrialer Dilatation und Tachyarrhythmien einschließlich VHF.

Die untersuchten Mäuse zeigen regelmäßig paroxysmales VHF, sowohl unter Anästhesie als auch in der Telemetrie. Durch die Anästhesie wird das Auftreten von VHF in diesem Mausmodell wahrscheinlicher und die dokumentierten Episoden länger. Des Weiteren steigt das Risiko VHF zu entwickeln analog zu Untersuchungen beim Menschen altersabhängig an und männliche Individuen tragen ein signifikant höheres Risiko als weibliche. Der Gaq-gekoppelte Signaltransduktionsweg scheint eine wichtige Rolle bei der Entstehung eines arrhythmogenen Substrates in Mausvorhöfen zu spielen. Das Auftreten von VHF wird somit begünstigt.

Zusätzlich treten im Zusammenhang mit dokumentiertem VHF, auch nach paroxysmalem,  vermehrt atriale Thromben auf und die atriale Dilatation verstärkt sich während im Gegenzug die atriale Kontraktionskraft abnimmt.

Ein Eingreifen in die Gaq-Signalkaskade könnte somit einen zukünftigen Therapieansatz bei Vorhofflimmern darstellen. Außerdem sollte eine Thrombembolieprophylaxe  auch bei paroxysmalem VHF überdacht werden.

 

abstract (englisch)

Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained arrhythmia in humans and is becoming progressively more important in veterinary medicine. AF leads to both electrical and structural alterations of the atrial myocardium. These alterations are more broadly referred to as “atrial remodeling”. Atrial remodeling promotes the occurrence and maintenance of AF and thereby the disease becomes progressively resistant to therapy. Early clinical intervention and use of a targeted therapy are essential.

However, the molecular mechanisms and signaling cascades contributing to atrial remodeling and occurrence of AF are still poorly understood. G-protein–coupled receptors (GPCRs) are key mediators of signal transduction in a number of different cell types. In the heart β-adrenergic stimulation and Gaq-coupled signal transduction are particularly important.

Cardiac stimulation of the Gaq-signal transduction pathway results in congestive heart failure concurrent with atrial dilatation and tachyarrhythmia, including AF.  In order to investigate the electrophysiological and functional impact of enhanced Gaq-protein expression in the heart, experiments were conducted on mice with heart specific overexpression of Gaq-protein. Experiments included electro- and echocardiographic studies under basal conditionas and following enhanced β-adrenergic stimulation. 6-channel-surface-ECGs were carried out on sedated adult mice using different anaesthetic combinations. Long-term ECGs were obtained using telemetric transmitter implants on freely moving and physically stressed adult mice.

The emphases of the study were the analysis of atrial tachyarrhythmia and the presence of thrombi in correlation with AF during in vivo experiments.

Cardiac stimulation of the Gaq-signaltransduction pathway results in a constitutive heart failure with by atrial dilatation and tachyarrhythmia, including AF.

Mice frequently developed non-sustained AF both during anaesthesia and under free roaming conditions. Occurrence of AF was markedly higher and individual episodes longer under anaesthesia compared to telemetry. The risk of developing AF increased gradually with age and similar to humans, males were more likely to develop AF.

Documented AF, even paroxysmal, was regularly accompanied by atrial thrombi. Additionally, atrial dilatation was increased and atrial contractility decreased. Therefore, it would appear that Gq-coupled signal transduction plays a key role in the development of an arrhythmogenic substrate within mouse atria and promotes AF.

Combined, this work suggests that Gaq-mediated signal transduction may be a useful therapeutic target for AF treatment in the future and that medical prophylaxis for thrombembolism, even in patients with paroxysmal AF, may be beneficial.

 

keywords

Vorhofflimmern, Galphaq, Echokardiographie, atrial fibrillation, echocardiography

kb

5.178