Dissertation

Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

Anja Kohnke

Experimentelle Untersuchungen zur proarrhythmischen Wirkung des Kalzium-Sensitizers Levosimendan sowie möglicher protektiver Therapieoptionen

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-109921

title (eng.)

Experimental analysis of the proarrhythmic effect of the calcium sensitizer levosimendan as well as protective treatment options

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2017

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/kohnkea_ss17.pdf

abstract (deutsch)

Hintergrund und Zielsetzung:

Vorhofflimmern stellt sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin eine der klinisch am häufigsten auftretenden Rhythmusstörungen dar. Levosimendan als Medikament zur Behandlung der akut dekompensierten chronischen Herzinsuffizient wird in klinischen humanmedizinischen Studien mit der Entstehung von Rhythmusstörungen und vorrangig Vorhofflimmern in Verbindung gebracht. Zum Nachweis des proarrhythmischen Potentials fehlen bisher grundlegende elektrophysiologische Studien. Ziel dieser Arbeit ist, die proarrhythmische Wirkung von Levosimendan auf ventrikulärer und atrialer Ebene aufzuzeigen und ursächliche elektrophysiologische Mechanismen darzustellen. Des Weiteren soll der zusätzliche Einsatz von potentiell antiarrhythmischen Substanzen wie Ranolazin oder Dantrolen eventuelle protektive Therapieoptionen zur Verminderung der Rhythmusstörungen darlegen.

 

Methoden und Ergebnisse:

Ventrikelversuche

Zur Untersuchung wurden weibliche, herzgesunde Kaninchen der Rasse weiße Neuseeländer verwendet. Nach der Entnahme der Herzen fand eine, den physiologischen Bedingungen nachempfundene, retrograde Perfusion der Organe durch die Langendorff-Apparatur statt. Über acht epi- und endokardial platzierte MAP-Katheter konnten ventrikuläre, monophasische Aktionspotentiale abgleitet und später ausgewertet werden. Nach Herstellung eines AV-Blockes fand eine Stimulation in absteigenden Zykluslängen von 900 ms bis 300 ms statt. Ausgewertet wurden die APD90, die Refraktärzeit, das QT-Intervall sowie die Dispersion der Repolarisation. Die Infusion von Levosimendan (1 µM) führte zu einer signifikanten Verkürzung der Aktionspotentialdauer, der Refraktärzeit und des QT-Intervalls. Häufig auftretende Rhythmusstörungen wie ventrikuläre Tachykardien und Kammerflimmern konnten über den kumulativen Einsatz von Ranolazin nur bedingt, durch Dantrolen gar nicht minimiert werden.

Vorhofversuche

Die atrialen Katheter wurden mittels Klammern auf Höhe der Vorhöfe platziert. Die Stimulation erfolgte bei einer Zykluslänge von 350 ms, 250 ms und 150 ms. Die Infusion von Levosimendan (0,5 µM) führte zu einer signifikanten Verkürzung der aAPD90 und der Refraktärzeit. Zudem steigerte Levosimendan das Auftreten von Vorhofflimmern deutlich. Das Vorhofflimmern konnte häufig nur durch Defibrillation terminiert werden. Dantrolen konnte auch auf Vorhofebene die entstehenden Rhythmusstörungen nicht minimieren. Ranolazin zeigte eine atrial selektive antiarrhythmische Wirkung.

 

Schlussfolgerung

Levosimendan provoziert sowohl auf ventrikulärer als auch auf atrialer Ebene Rhythmusstörungen wie ventrikuläre Tachykardien, Vorhof- und Kammerflimmern. Die proarrhythmische Wirkung von Levosimendan konnte in dieser Arbeit eindeutig aufgezeigt werden und basiert elektrophysiologisch auf einer Verkürzung der Aktionspotentialdauer, der Refraktärzeit und des QT-Intervalls. Dantrolen konnte als mögliche protektive Therapieoption ausgeschlossen werden. Ranolazin hingegen eignet sich aufgrund der atrialen Selektivität zur Reduktion von Vorhofflimmern, jedoch nicht von ventrikulären Arrhythmien.

abstract (englisch)

Background and objectives:

In human medicine as well as in veterinary medicine atrial fibrillation is the most frequent arrhythmia seen in clinical practice. Levosimendan which is administered for the treatment of acute decompensated severe chronic heart failure is often linked with rhythm disturbances, mainly atrial fibrillation in clinical studies. Basic electrophysiological studies on potential proarrhythmic mechanismare not available yet. The aim of the present study is to demonstrate the atrial and ventricular pro-arrhythmic side-effects of levosimendan and the underlying fundamental electrophysiological mechanisms. Furthermore protective treatment options shall be exposed by using potential anti- arrhythmic drugs like ranolazine or dantrolene.

 

Methods and results:

Ventricular experiments

Hearts of healthy female New Zealand-rabbits were used for the examination. After isolating the heart it was retrograde perfused by use of a Langendorff apparatus to mimic natural conditions. With the help of eight MAP pacing catheters which were positioned epi- and endocardial, ventricular monophasic action potentials could be identified and analyzed. The mechanic induction of an atrioventricular block was followed by the stimulation of the heart in decreasing cycle lengths between 900ms and 300ms. Action potential duration, effective refractory period, QT interval and dispersion of repolarization were analyzed. The infusion of levosimendan (1 µM) resulted in a significant decrease of action potential duration, decrease of the effective refractory period and reduction of the QT interval. Often appearing arrhythmias such as ventricular tachycardia and ventricular fibrillation, could partly be limited by ranolazine but not by dantrolene.

Atrial experiments

The atrial experimental set up was similar to the ventricular experiment. The monophasic action potential catheters were placed on the atria with the help of clips. The heart was stimulated in cycle lengths of 350 ms, 250 ms and 150 ms. The infusion of levosimendan (0,5 µM) resulted in a significant decrease of atrial action potential duration and reduction of the effective refractory period. Furthermore the appearance of atrial fibrillation was increased by levosimendan. In many cases the induced atrial fibrillation could only be terminated by multiple external defibrillations. Atrial arrhythmia could not be minimized by dantrolene either. Ranolazine showed an atrial selective antiarrhythmic effect.

 

Conclusion:

Different types of arrhythmias were provoked by levosimendan. In this study the pro arrhythmic effects of levosimendan could be pointed out. These are based on the fundamental electrophysiological mechanisms which are the abbreviation of action potential duration, effective refractory period and QT interval. Dantrolene could be eliminated as a possible protective treatment option. Ranolazine presented an atrial selectivity and could be used to terminate atrial fibrillation. However did not reduce ventricular arrhythmias.

keywords

Levosimendan, Vorhofflimmern, Therapieoptionen ; levosimendan, atrial fibrillation, protective treatment options

kb

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