Dissertation

Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

Xingxing Jin

Experimental models of Parkinson's disease with levodopa-induced dyskinesias and gait dysfunction:

electrophysiological and behavioural measures in rats

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-107322

title (ger.)

Experimentelle Modelle für die Parkinsonerkrankung mit Levodopa-induzierten Dyskinesien und Gangstörungen: elektrophysiologische Messungen und Verhaltensuntersuchen in der Ratte

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2015

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/jinx_ws15.pdf

abstract (deutsch)

Levodopa-induzierte Dyskinesien (LIDs) und Gangstörungen sind im fortgeschrittenen Stadium der Parkinsonerkrankung (PD) häufig auftretende und stark beeinträchtigende Symptome, die große therapeutische Herausforderungen in der klinischen Praxis darstellen. Auch wenn die fortschreitende nigrale dopaminerge Denervation und die schubweise Dopaminstimulation bei der Behandlung eine wichtige Rolle bei LIDs spielen, bleibt die Pathophysiologie unklar. Zudem wird der Nucleus pedunculopontinus (PPN), ein neues Ziel zur Behandlung von Gang- und Haltungsinstabilität bei fortgeschrittener PD, als bedeutend für die pathophysiologischen Mechanismen, die zu diesen Symptomen führen, angesehen. Allerdings sind bis heute die Ergebnisse der Therapien, die auf dieses Areal abzielen, heterogen. Die große Heterogenität der neuronalen Aktivität und neurochemischen Eigenschaften der PPN Areale machen es schwierig, seine exakte Rolle in der Pathophysiologie zu verstehen. Elektrophysiologische Aufnahmen werden das Verständnis der Pathophysiologie und die diesen Beschwerden zu Grunde liegenden Mechanismen beleuchten.

Im ersten Projekt untersuchten wir die neuronale Aktivität des entopenunkulären Nucleus (EPN, Äquivalent zum internalen Segment des Globus pallidus beim Menschen) und sein Zusammenspiel mit Feldpotentialen des Motorkortex beim 6-Hydroxydopamin Ratten-Modell für PD mit und ohne LIDs. Unsere Ergebnisse zeigten eine signifikant erhöhte Feuerrate, höhere Divergenz bei der neuronalen Feueraktivität und mehr in Bursts feuernde Neurone im EPN beim 6-OHDA Rattenmodell der PD mit und ohne LIDs mit geringen Unterschieden zwischen den Gruppen. Eine Verschiebung von hoher (19-30 Hz) zu geringer (12-19 Hz) beta-oszillatorischer Aktivität bei den EPN Aktionspotentialen und deren Zusammenspiel mit dem Motorkortex (MCx) wurde bei Ratten mit LIDs gefunden. Wir schlussfolgern, dass das veränderte Zusammenspiel und das Ausmaß des Phasenbezugs (phase lock ratio) von Aktionspotentialen und lokalen Feldpotentialen im Beta-Spektrum eine Rolle bei der Pathophysiologie der LIDs spielen könnte.

Im zweiten Projekt verglichen wir die Effekte von cholinergen Läsionen im anterioren und posterioren Anteil des pedunkulopontinen tegmentalen Nukleus (PPTg, Äquivalent zum PPN bei Primaten) auf gangspezifische Motorik und elektrophysiologische Veränderungen des EPN und des cuneiformen Nukleus (CnF), eines anderen mesenzephalen motorischen Kerns, der bei Ratten dem PPTg benachbart liegt. Cholinerge Läsionen im PPTg Areal führten zu keinen Veränderungen in der Haltung auf dem Rotarod, sowie der spontanen Bewegung in der Open Field Box. Einzig eine verminderte Schwunggeschwindigkeit der Vorderpfoten beim Gang wurde beim Treadmill-Test nach anteriorer PPTg-Läsion festgestellt. Veränderungen in der Feuerrate wurden nur im CnF gefunden, sie war nach anteriorer PPTg-Läsion erhöht. Die Alpha-Band (8-12 Hz) Kohärenzen mit den MCx Feldpotentialen waren vermindert nach anteriorer und posteriorer PPTg Läsionen, insbesondere nach Läsionen des anterioren PPTg, während die oszilatorische Kohärenz im beta-Band durch posteriore PPTg-Läsionen vermindert war. Anteriore PPTg-Läsionen verstärkten auch die beta-oszillatorische (12-30 Hz) Synchronisation zwischen dem EPN und den MCx-Feldpotentialen. In Anbetracht der Ergebnisse dieser Studie können wir schließen, dass cholinerge Läsionen im PPTg bei Ratten komplexe Effekte auf die oszillatorische neuronale Aktivität des CnF und des Basalgangliennetzwerkes (BG) hatten und dass der CnF möglicherweise zu den Gangstörungen nach Verlust von cholinergen Neuronen in einer der Subregionen des PPN beiträgt.

Insgesamt tragen die gezeigten elektrophysiologischen Daten und Verhaltensveränderungen bei Ratten zum Verständnis der Modulation des BG Motor-Schaltkreises und der Pathophysiologie bei fortgeschrittenem PD bei.

abstract (englisch)

Levodopa-induced dyskinesias (LIDs) and gait disturbances are two troublesome conditions frequently occurring in advanced stage of Parkinson's disease (PD), which also represents major therapeutic challenges in clinical practice. Although progressive nigral dopamine denervation and pulsatile dopamine stimulation are considered to play an important role in LIDs, the pathophysiology remains unclear. Further, the pedunculopontine nucleus (PPN), as a novel target for treatment of gait and posture instability in advanced PD, is considered critical for the pathophysiological mechanisms leading to these symptoms. However, to date the results of therapies targeting this area have been mixed, and the high heterogeneity of the neuronal discharge properties and neurochemical nature of the PPN area make it difficult to understand its exact role in the pathophysiology. Electrophysiological recording will shed light on the understanding of the pathophysiology and mechanisms underlying these conditions.

In the first project, we investigated the neuronal firing characteristics of the entopeduncular nucleus (EPN, equivalent to the internal segment of globus pallidus or GPi in human) and its coherence with the motor cortex field potentials in the 6-hydroxydopamine (6-OHDA) rat model of PD with and without LIDs. Our results showed significantly increased firing rate, higher divergence of the neuronal firing activity and more bursting neurons in the EPN in PD and LIDs with little differences in between. A shift from high (19-30 Hz) to low (12-19 Hz) beta oscillatory activity in the EPN spikes and motor cortex (MCx) coherence were found in rats with LIDs. We conclude that altered coherence and phase lock ratio of spike and local field potentials in the beta range may play a role in the pathophysiology of LIDs.

In the second project, we compared the effects of cholinergic lesions in the anterior or posterior part of pedunculopontine tegmental nucleus (PPTg, equivalent to the PPN in primates) on gait-related motor behaviour and electrophysiological alterations of the EPN and the cuneiform nucleus (CnF), another mesencephalic motor nucleus adjacent to the PPTg in rats. Cholinergic lesions in the PPTg area showed no differences in posture on the rotarod and spontaneous movement in open field box. Only a decreased front limb swing time of gait in the treadmill test was found after anterior PPTg lesion. Changes of firing rate were only found in the CnF, which was increased after anterior PPTg lesion. The alpha (8-12 Hz) band CnF coherence with MCx field potentials were decreased after anterior or posterior PPTg lesions, especially after lesion of anterior PPTg, whereas, beta (12-30 Hz) band oscillatory coherence was decreased by posterior PPTg lesion. Anterior PPTg lesion also increased the beta (12-30 Hz) oscillatory synchronization in the EPN and the MCx field potentials coherence. Considering the results in this study, we can conclude that cholinergic lesions of the PPTg in rats had complex effects on oscillatory neuronal activity of the CnF and the basal ganglia (BG) network, and that the CnF may contribute to gait disturbances after loss of cholinergic neurons of either PPN subregion in late stage of PD.

Together, these data of the electrophysiology and behaviour alterations in rats will shed light on the understanding of the modulation of BG motor circuitry and pathophysiology in advanced PD.

keywords

Parkinsonerkrankung, Basalganglien, Elektrophysiologie, Parkinson’s disease, basal ganglia, electrophysiology

kb

4.247