Dissertation

Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

 

Marisa Jelinek

Einfluss einer Reduktion der kardialen Schrittmacheraktivität auf das Überleben und die kardiale Funktion nach Myokardinfarkt

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-104005

title (engl.)

The impact of decreased cardiac pacemaker activity on survival and cardiac function after induced myocardial infarction

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2013

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/jelinekm_ws13.pdf

abstract (deutsch)

Der Myokardinfarkt gehört heute immer noch zu den häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt. 2-3% der Bevölkerung der Industriestaaten sind hiervon betroffen. Eine Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten ist also auch heute noch von höchstem Interesse.

Ein wichtiger Teil der Infarkttherapie ist die Behandlung mit Betablockern. Eine Reduktion der Gesamtsterblichkeit in Infarktpatienten durch eine Betablocker-Medikation konnte schon 1999 gezeigt werden (MERIT-HF Study Group, 1999). Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass die Erfolge von Betablockern nach akutem Herzinfarkt auf ihrer herzfrequenzsenkenden Wirkung beruhen, aber ein kausaler Zusammenhang konnte noch nicht gezeigt werden. Die pleiotropen Wirkungsmechanismen von Betablockern könnten unabhängig von der Herzfrequenzreduktion einen positiven Einfluss auf die kardiovaskuläre Sterblichkeit haben.

Diese Daten führten zu den folgenden Hypothesen dieser Arbeit, dass sowohl eine Bradykardie durch Betablocker-Gabe, als auch eine selektiv genetische Bradykardie in der Maus zu

1.    einer verminderten Infarktgröße,

2.    einem verminderten Remodeling des Herzens,

3.    einer besseren funktionellen Herzleistung

4.    und einem längeren Überleben nach einem Myokardinfarkt führt.

 

Ein international anerkanntes Versuchsmodell für ein kardiovaskuläres Risiko in der Maus ist der experimentelle Myokardinfarkt. Dieser wurde in drei Versuchsgruppen induziert. In der ersten Versuchsgruppe wurde, wie bislang etabliert, eine Bradykardie durch Behandlung mit dem Betablocker Metoprolol (Dosis 90mg/kg KGW/Tag p.o.) erzeugt. Die zweite Versuchsgruppe bestand erstmalig aus Mäusen, welche eine durch ein Transgen bedingte Herzfrequenzreduktion aufwiesen. Dieses Transgen führte, ungleich der Betablocker-Behandlung, zu keinerlei weiteren Wirkungen außer der selektiven Herzfrequenzreduktion. Die Kontroll-Gruppe bestand aus Wurfgeschwistern der beiden anderen Versuchsgruppen. Die Beurteilung der Herzfrequenzen erfolgte elektrokardiographisch, die Herzfrequenzreduktion der beiden bradykarden Versuchsgruppen betrug ca. 50-70 Schläge pro Minute und war damit in etwa vergleichbar. Interessanterweise zeigte sich nach Infarkt eine nicht mehr signifikant verminderte Herzfrequenz in der genetisch bradykarden Gruppe, während die Metoprolol-behandelten Tiere immer noch eine signifikant reduzierte Herzfrequenz aufwiesen. Zur Beurteilung des Remodelings und der Funktion des Herzens wurden echokardiographische Untersuchungen vorgenommen (zehn Tage vor, 14 und 42 Tage nach Infarkt). Der induzierte Myokardinfarkt war in allen drei Gruppen gleich groß und führte zu einem Remodeling (Wandstärkenausdünnung, Dilatation und Hypertrophie) und einer herabgesetzten Auswurfleistung des Herzens (EF). Diese Effekte entsprachen sich zwischen den Gruppen. Entsprechend diesen Ergebnissen war auch das Überleben über 42 Tage nach Infarkt nicht unterschiedlich zwischen den drei Gruppen.

Damit konnte in der vorliegenden Studie keine der Hypothesen bestätigt werden. Es zeigte sich kein positiver Einfluss einer Bradykardie, sowohl selektiv genetisch als auch pharmakologisch bedingt, auf die Infarktgröße, das Remodeling und die Funktion des Herzens oder das Überleben nach Myokardinfarkt in der Maus. Folglich ließen sich die im Menschen gefundenen Hinweise auf eine kardio-protektive Wirkung einer induzierten Bradykardie in der Maus nicht nachvollziehen.

abstract (englisch)

Myocardial infarction (MI) is still one of the main causes of death in the western world. In the industrialised countries 2-3% of the population is affected. Therefore the advancement of the therapeutic medication is still a matter of particular interest.

Beta blocker treatment is one of the main parts of MI therapy. A reduction of overall mortality rate in MI patients has been shown for beta blocker treatment (MERIT-HF Study Group, 1999). There is evidence to suggest that the positive effect of beta blocker treatment in MI patients is based on their heart rate lowering properties, but a causal relationship has not been revealed yet. Independent of the heart rate lowering properties beta blockade has pleiotropic effects which also could have positive impacts on cardiovascular mortality.

This information led to the following hypotheses of this thesis:

Bradycardia, both beta blocker and selectively genetically induced, in mice leads to

1.    reduced infarct size,

2.    reduced cardiac remodeling,

3.    improved cardiac function

4.    and reduced mortality after MI.

 

The experimental practice of induced MI in mice is internationally used and approved as a model for a cardiovascular risk. In this thesis it was used in three experimental groups. In the first group bradycardia was induced through beta blocker medication (Metoprolol dose 90mg/kg bodyweight/day p.o.). In the second group bradycardia was induced through gene-modification (introduction of a transgenic mouse). This modification was heart selective and in comparison to the beta blocker therapy did not have any further effects but heart rate reduction. Littermates of the genetically modified animals were used for the third group (these mice had only one transgene/no phenotype; comparison group).

Electrocardiographic examination was carried out to evaluate heart rate in the three groups. Heart rate reduction in the bradycardic groups lay approximately between 50-70 beats per minute and was thus comparable. Interestingly there was an increase in heart rate after MI in the genetically bradycardic group (in comparison to heart rate before MI), while the beta blocker treated group still showed a significantly reduced heart rate. To evaluate cardiac remodeling and cardiac function echocardiographic examination took place at three different time points (ten days before, 14 and 42 days post MI). The induced MI had a comparable size between the three groups and led to significant remodeling (wall thinning, dilatation and hypertrophy) and a significantly reduced ejection fraction (EF). These effects were comparable between all groups. Accordingly to these findings survival over 42days after MI was not different between the groups.

Concluding neither of the hypotheses could be confirmed. There was no positive effect of bradycardia neither selectively genetic nor pharmacologically induced, on infarct size, cardiac remodeling, cardiac function or survival after MI in mice. Accordingly the evidence found in humans suggesting a cardio protective effect of a reduced heart rate could not be followed in mice.

keywords

Schrittmacheraktivität, Herzfrequenz, Myokardinfarkt, pacemaker activity, heartrate, myocardial infarction

kb

4.359