Dissertation
Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

 

Wiebke Janssen

 

Pulmonale und kardiale Effekte neuer Kinaseinhibitoren zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie – differentielle Analyse durch gezielte tierexperimentelle Ansätze

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-96698

title (engl.)

Pulmonary and cardial effects of new kinase inhibitors for the therapy of pulmonary arterial hypertension – an analysis via different animal experimental approaches

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2009

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/janssenw_ss09.pdf

abstract (deutsch)

Die pulmonale arterielle Hypertonie ist eine seltene, aber lebensbedrohende Erkrankung, für die es bis heute keine kurative Therapie gibt. Die PAH ist durch eine Erhöhung der pulmonalarteriellen Drücke, eine Umstrukturierung der Gefäßwände in der Lungestrombahn (pulmonalvaskuläres Remodelling) und die Entwicklung eines Cor pulmonale gekennzeichnet. Es tritt eine endotheliale Schädigung mit Endothelzellproliferation, eine Proliferation und Migration von glatten Gefäßmuskelzellen auf. Die endotheliale Dysfunktion der pulmonalen Arterien führt u. a. zu einer Freisetzung von Wachstumsfaktoren, wie z.B. PDGF, deren Rezeptoren durch Inhibition von verschiedenen Kinasen inhibiert werden können. Der rechte Ventrikel wird aufgrund der erhöhten Nachlast durch den erhöhten pulmonalarteriellen Druck stark belastet - es resultieren Umbauprozesse an denen die Serin-/Threonin-Kinase Raf-1 maßgeblich beteiligt ist. Der Schwerpunkt dieser Arbeit war, einen tierexperimentellen Versuchsaufbau zu entwickeln, mit dem differenziert die pulmonalen und myokardialen Effekte von neuen Substanzen zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie untersucht werden können. Dies erfolgte durch die Kombination zweier Tiermodelle, dem Tiermodell der hypoxie-induzierten PAH und dem Tiermodell der rechtsventrikulären Druckbelastung. So konnte die duale vaskuläre und kardiale Wirkung von einem kombinierten Tyrosin- und Serin/Threonin-Kinase Inhibitor gegenüber einem reinen Tyrosin-Kinase Inhibitor mit alleiniger vaskulärer Wirkung gezeigt werden. Eine drei- bzw. zweiwöchige Behandlung resultierte in einer Senkung der pumonalarteriellen Drücke und einer verringerten Rechtsherzhypertrophie. Durch eine Behandlung mit Sorafenib wurde im Tiermodell der hypoxischen Ratte ein positiver Effekt auf die pulmonalen Veränderungen erreicht, der vergleichbar war mit dem durch den reinen Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib. Durch eine Kombination mit dem Tiermodell der rechtsventrikulären Druckbelastung konnte eine Überlegenheit von Sorafenib im Vergleich zu Imatinib bezüglich der myokardialen Hypertrophie dargestellt werden. Diese Überlegenheit ist vermutlich auf die Inhibition des Raf-MEK-ERK-Signaltransduktionswegs durch Inhibition des Serin-/Threonin Kinase Raf-1 zurückzuführen, welcher einen der wichtigsten kardialen Hypertrophie-Signaltransduktionswege darstellt. Die vorliegende Dissertation zeigt den Vorteil einer Kombination von zwei für die PAH relevanten Tiermodellen auf. Nur durch eine solche Kombination konnte der zusätzliche positive Effekt des kombinierten Tyrosin- und Serin /Threonin-Kinase-Inhibitors Sorafenib auf das rechtsventrikuläre Myokard im Vergleich zum reinen Tyrosin-Kinase Inhibitor Imatinib herausgearbeitet werden. Es wird deutlich, dass die Verwendung des Multikinase-Inhibitors Sorafenib zu einem antiproliferativ bedingten Therapieerfolg bei tierexperimentell erzeugter PAH führt und zusätzlich den rechten Ventrikel positiv beeinflusst.

 

abstract (englisch)

Pulmonary arterial hypertension is a rare, but life threatening disease for which a curative treatment does not exist. PAH is characterized by an elevation of pulmonary arterial pressures, changes in the pulmonary vascular bed (pulmonary remodeling) and the development of a cor pumonale. There occur endothelial damages with proliferation of endothelial cells, but also a proliferation and migration of pulmonary arterial smooth muscle cells. The endothelial dysfunction leads amongst others to a release of growth factors, such as PDGF, which receptors can in part be inhibited by the inhibition of several kinases. The right ventricle is strongly burdened because of the elevated afterload - resulting in structural changes which are mediated through the serine-/threonine kinase Raf-1. The main focus of this thesis was to develop an experimental setting, which makes it possible to differentiate the pulmonary and myocardial effect of new substances for the treatment of pulmonary arterial hypertension. This was provided by the combination of two animal models, the animal model of hypoxia-induced PAH and the animal model of right ventricular pressure load. By this way is was possible to show the dual vascular and myocardial effect of a combined tyrosine- and serine-/threonine kinase inhibitor compared to a pure tyrosine kinase inhibitor with a sole vascular effect. A two or three week treatment resulted in an impairment of the pulmonary arterial pressures and a reduced right ventricular hypertrophy. In the animal model of the hypoxic rat the treatment with sorafenib achieved positive effects in the changes of the pulmonary vascular bed, which were comparable to the effects of the pure tyrosine kinase inhibitor imatinib. Because of the combination with the animal model of right ventricular pressure load it was possible to demonstrate the superiority of sorafenib in comparison to imatinib concerning the myocardial hypertrophy. This superiority is presumably based on the inhibition of the Raf-MEK-ERK pathway through the inhibition of the serine-/threonine kinase Raf-1, which is one of the most important pathways in myocardial hypertrophy. The present study shows the advantage of a combination of two relevant animal models for PAH. Only because of the combination it was possible to elaborate the additional positive effect of this combined tyrosine- and serine-/threonine kinase inhibitor sorafenib on the right ventricular myocardium in comparison to the pure tyrosine kinase inhibitor imatinib. It becomes apparent, that the usage of the multikinase inhibitor Sorafenib provides an anti proliferative therapeutic effect in PAH and has a positive impact on the right ventricle, additionally.

 

keywords

(3 dt. + 3 engl.)

Pulmonale arterielle Hypertonie; Kinaseinhibitor; Tiermodelle; pulmonary arterial hypertension; kinase inhibitor; animal models

kb

1.059