Dissertation

Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

Mani Haschemi Nassab

Role of ALDH2 in alcohol dependence – a comprehesive study in genetics, epigenetics and protein expression

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-103885

title (ger.)

Die Rolle der ALDH2 in Alkoholabhängigkeit – eine umfassende Studie in Genetik, Epigenetik und Proteinexpression

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2013

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/hascheminassabm_ws13.pdf

abstract (deutsch)

Viele schwerwiegende Folgeerkrankungen der Alkoholabhängigkeit werden Acetaldehyd, dem kanzerogenen Hauptmetaboliten der Ethanoloxidation, zugeschrieben.

Auf genetischer Ebene wurde bereits rs886205, ein funktioneller Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) im Promotor des Gens der Aldehyddehydrogenase 2 (ALDH2), mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert, vor allem in Verbindung mit Alkoholkonsum.

Molekulare Studien haben von verringerter basaler ALDH2 Promoteraktivität und ALDH2 mRNA Leveln berichtet, die durch das atypische G-Allel von rs886205 verursacht werden.

Dennoch wurde bisher kein präziser molekularer Mechanismus beschrieben, der die genetische Disposition durch das atypische G-Allel mit veränderter Regulation der ALDH2 Genexpression verbinden konnte.

Wir haben in der vorliegenden Arbeit die Hypermethylierung eines transkriptionshemmenden ALDH2- Promotorfragments durch Ethanol in Blutproben von alkoholabhängigen Patienten an Tag 1 einer 2-wöchigen stationären Entgiftung im Vergleich zu gesunden Kontrollen nachgewiesen.

Darüber hinaus war eine verzögerte Normalisierung der Methylierung des ALDH2 Promotorfragments in Patienten mit mindestens einem atyischen G-Allel evident.

Zusätzlich detektierten wir niedrigere ALDH2 Proteinlevel an Tag 1 des Entzugs in Patienten mit mindestens einem G-Allel von rs886205. Wir konnten Veränderungen der Methylierung des repressiven ALDH2-Promotorfragments von Tag 1 bis 7 des Entzugs mit ALDH2-Proteinleveln an Tag 7 des Entzugs korrelieren und somit eine allel-abhängige epigenetische Regulation der ALDH2-Genexpression auf Proteinebene belegen.

Demzufolge bestätigen unsere neuen Erkenntnisse einer allel-abhängigen Regulation der ALDH2-Proteinexpression mitttels spezifischer DNA-Methylierung eines repressiven ALDH2 Promotorfragments die entscheidende Rolle von rs886205 als genetischer Risikomarker für Krebs durch seinen Einfluss auf die Eliminierung von toxischem Azetaldehyd in alkoholabhängigen Menschen.

Basierend auf unseren neuen Befunden über den epigenetischen Einfluss von rs886205 auf die Verminderung der ALDH2 Genexpression kann die Erfassung von Genotyp und epigenetischem Status in leicht zugänglichen Blutzellen frühe Prävention von physiologischem und psychologischem Schaden sowie effektivere Entgiftungsbehandlungen bezüglich Alkoholabhängigkeit ermöglichen.

 

abstract (englisch)

Many severe medical problems of alcohol dependence are addressed to carcinogen actions of acetaldehyde (AcH), main metabolite of ethanol oxidation.

On a genetic level, rs886205, a functional aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) promoter single nucleotide polymorphism (SNP), has been associated with an increased risk for cancer, particularly in combination with alcohol consumption. Molecular studies reported lower basal ALDH2 promoter activity and ALDH2 mRNA levels both in vitro and in vivo caused by the atypical G-allele of rs886205.

Yet, no precise molecular mechanism has been described linking genetic disposition by the atypical G-allele to altered regulation of ALDH2 gene expression.

We observed ethanol-induced hypermethylation of a repressive ALDH2 promoter fragment in blood samples from alcohol dependent patients on day 1 of a 2-week inpatient detoxification treatment, compared to healthy controls.

Moreover, delayed normalization of ALDH2 promoter methylation towards control levels was evident in patients with at least one atypical G-allele, compared to patients without the atypical allele.

Furthermore, we detected lower ALDH2 protein level in alcohol dependent patients with at least one atypical G-allele of rs886205, compared to patients without the G-allele. Proving allele-dependent epigenetic regulation of ALDH2 gene expression on protein level, we could correlate methylation changes of the repressive ALDH2 promoter fragment from day 1 to 7 of withdrawal with ALDH2 protein in levels on day 7 of withdrawal only in patients homozygous for the typical A-allele.

Our new insights of allele-dependent regulation of ALDH2 protein expression via specific DNA-methylation of a repressive ALDH2 promoter fragment confirm the crucial role of rs886205 as a genetic risk marker for cancer due to its impact on the increase of toxic AcH in alcohol dependent individuals.

Based on our new findings about the epigenetic impact of rs886205 on impairment of ALDH2 gene expression, assessment of genotype and epigenetic status in easily accessible blood cells might enable early prevention of physiologic and psychological damage and more effective detoxification treatments regarding alcohol dependence in the future.

keywords

Alkoholabhängigkeit, ALDH2, Epigenetik, alcohol dependence, epigenetics

kb

3.342