HABILITATIONSSCHRIFT

 


Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – University of Veterinary Medicine Hannover – Foundation / Library

 

Daniela Simon

 

Effektivität und Verträglichkeit von Chemotherapien bei Tumorerkrankungen von Hund und Katze

und Untersuchungen zu Zytostatikarückständen in Serum und Urin des Hundes

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-h2519

title (engl.)

Efficacy and tolerability of chemotherapy in different canine and feline neoplastic diseases and analysis of cytotoxic residues in serum and urine of the dog

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Habilitationsschrift, 2010

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/h_simon10.pdf

abstract deutsch

Die hier vorgestellten Untersuchungen haben zwei Aspekte des Einsatzes von Chemotherapien in der Veterinäronkologie bearbeitet. Zum einen wurden die Effektivität und Verträglichkeit chemotherapeutischer Behandlungen allein oder in Kombination mit Chirurgie bzw. Radiotherapie bei verschiedenen wichtigen Tumorarten beim Hund und bei der Katze geprüft. Zum anderen wurden Rückstände im Urin und Serum chemotherapeutisch behandelter Hunde untersucht, um potentielle Risiken derartiger Therapien für das behandelnde Personal und die Patientenbesitzer sowie deren nähere Umgebung herauszufinden.

Beim Lymphom des Hundes konnte neben guter Wirksamkeit und Verträglichkeit der drei geprüften Protokolle nachgewiesen werden, dass eine Kurzzeit-Chemotherapie ähnlich wirksam wie die früher als Standard angesehenen Langzeitprotokolle ist. Das klinische Substadium und der Immunphänotyp haben einen Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung. Bei der Suche nach neuen und besseren Indikatoren zeigten HMGA1 in Lymphknoten und HMGB1 im Serum eine Überexpression auf, und außerdem korrelierte HMGB1 mit dem Krankheitsverlauf unter der Therapie.

Auch für die Katze konnten eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit des geprüften Chemotherapieprotokolls aufgezeigt werden. Außerdem gibt es Hinweise für die Katze, dass kürzere Behandlungszeiten ähnlich effektiv wie die üblichen Dauertherapien sind. Als wichtiger Prognoseindikator wurde die anatomische Form des Lymphoms bei der Katze identifiziert.

Beim caninen Mammatumor bestand eine gute Korrelation zwischen zytologischen Untersuchungsbefunden und histopathologischer Diagnose, die jeweils einen signifikanten Zusammenhang zum postoperativen Verlauf der Patienten ergaben.

Die alleinige operative Therapie von benignen und malignen Mammatumoren führte zu langjährigen Tumorkontroll- und Überlebenszeiten. Wichtigstes prognostisches Kriterium war hier der histologische Grad des Tumors, wobei Hunde mit Grad 2-Tumoren deutlich verkürzte Überlebenszeiten hatten. Bei Hunden mit diesen höhergradigen, invasiv wachsenden Mammatumoren des Hundes war eine adjuvante Therapie mit Doxorubicin bzw. Docetaxel gut verträglich. Durch die post-operative Chemotherapie ließ sich bei diesen Patienten jedoch kein Überlebensvorteil gegenüber lediglich chirurgisch versorgten Hunden herausarbeiten.

Die Kombination einer Chemotherapie mit einer postoperativen Orthovoltage-Radiotherapie beim Weichteilsarkom des Hundes war ebenfalls mit einem guten Therapieergebnis und einer guten Verträglichkeit verbunden. Mit dieser Therapiekombination wurden langjährige Tumorkontroll- und Überlebenszeiten erreicht. Bei diesen Tumoren erwies sich die Mitoserate als wichtigstes den Therapieverlauf bestimmendes Kriterium, wobei Patienten mit Tumoren  mit niedrigen Mitoseraten deutlich verbesserte Tumorkontroll- bzw. Überlebenszeiten aufwiesen.

In den Untersuchungen zur Rückstandsanalytik wurden im Urin behandelter Patienten Residuen von Chemotherapeutika in unterschiedlichen Konzentrationen nachgewiesen. Niedrige Residuen des Zytostatikums Doxorubicin konnten bis zu 21 Tage nach der Behandlung gemessen werden, Vinblastin und Vincristinrückstände waren bis zu sieben Tage nachweisbar. Sieben Tage nach der Behandlung von Chemotherapiepatienten enthielten Serumproben in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle keine Zytostatikaresiduen, so dass der Umgang mit Blutproben zu diesem Zeitpunkt nach der Therapie kein Risiko für das behandelnde Personal darzustellen scheint. Ein bis zwei Tage nach oraler Therapie ließen sich jedoch in zwei Fällen niedrige Serum-Cyclophosphamidrückstände messen.

Inwiefern die gemessenen Konzentrationen der Zytostatika-Rückstände im Urin und Serum behandelter Hunde jedoch ein Risiko für den Menschen darstellen, bleibt vorerst unbestimmt. Zusätzliche Studien zu diesem Thema müssen dazu beitragen, das Gefährdungspotential durch den Einsatz von Chemotherapeutika in der Veterinärmedizin zu charakterisieren.

 

abstract english

The studies presented in this thesis investigated the use of chemotherapeutics in veterinary medicine from two points of view. On the one hand, the efficacy and tolerability of chemotherapeutic treatment alone or in combination with surgery and radiation therapy was evaluated in different canine and feline tumor types. On the other hand, chemotherapy residues in urine and serum of treated dogs were measured in order to characterize potential hazards associated with these treatments for veterinary personnel and the owner environment.

In canine lymphoma, satisfactory efficacy and tolerability was shown for the three chemotherapy protocols evaluated. Additionally, the use of a short-term combination protocol demonstrated comparable efficacy to the traditional continuous chemotherapy regimes. Clinical stage and immunophenotype exhibited a significant association to treatment outcome in the presented patient populations. Of the molecular factors evaluated, overexpressions of HMGA1 in lymph nodes as well as elevated serum levels of HMGB1 were present in dogs with lymphoma. The pre-treatment serum HMGB1 level as well as the development of this protein during the course of treatment exhibited a significant association with outcome.

In feline lymphoma, the investigated protocol also led to satisfactory treatment outcome and tolerability in the evaluated cats. Additionally, the presented study demonstrates a first observation that long-term treatment may – as in the dog – not be necessary to maintain remission in feline lymphoma.

Cytologic findings were shown to possess satisfactory correlation with histopathology in canine mammary gland tumors. Furthermore, cytologic diagnosis exhibited a significant association with treatment outcome. Surgical excision led to long-term tumor control and survival in dogs with benign and malignant mammary tumors. Tumor histologic grade was the strongest prognostic parameter with patients with higher grade tumors experiencing significantly less favorable treatment outcomes. In a group of dogs with these higher grade, invasive mammary tumors, chemotherapy with doxorubicin or docetaxel was well tolerated. However, adjuvant chemotherapeutic treatment did not result in improved tumor control and survival in comparison to patients treated with surgery alone.

The combination treatment of low-dose chemotherapy with doxorubicin and post-operative orthovoltage radiation in dogs with incompletely excised soft-tissue sarcomas also resulted in satisfactory treatment outcome and tolerability in which long-term tumor control and patient survival was reached. In these tumors, mitotic rate exhibited an association to outcome. Dogs with tumors exhibiting low mitotic rates experienced significantly improved tumor control and survival.

In the presented residue analyses, differing concentrations of residues were measured in urine of dogs treated with chemotherapeutics. Low residues of doxorubicin were measured up to 21 days following treatment, vinblastine and vincristine residues could be demonstrated up to 7 days post therapy. No residues were measurable in serum samples taken 7 days following chemotherapeutic treatment, therefore handling of blood samples at this time point is presumably safe for veterinary and laboratory personnel. On the other hand, low residues were measurable shortly following oral cyclophosphamide treatment in 2 cases. However, whether the concentrations of the chemotherapy residues measured in urine and serum represent an actual hazard for humans remains undetermined to date. Additional studies are warranted in the future in order further characterize potential hazards associated with the use of chemotherapeutics in veterinary patients. These studies will aid in establishing and improving guidelines on the handling and usage of chemotherapeutics in veterinary oncology and consequently reduce any potential hazards for veterinary personnel as well as owner environment.

 

keywords

Chemotherapie, Neoplasie, Rückstandsanalytik; chemotherapy, Neoplasia, residue analyses

kb

12.385