HABILITATIONSSCHRIFT

 


Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – University of Veterinary Medicine Hannover – Foundation / Library

 

 

 Marion Schmicke

 

 

 Bedeutung und Funktion der somatotropen Achse im Rahmen der metabolischen Adaptation in der Trächtigkeit bei Milchkühen

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-h2817

Title (English)

Importance and function of the somatotropic axis for the metabolic adaption during pregnancy in dairy cows

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Habilitationsschrift, 2016

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/h_schmicke17.pdf

Zusammenfassung

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die somatotrope Achse als ein zentrales endokrines System für die Nährstoffpartitionierung während der Adaptation an die Trächtigkeit und Laktation bei der Milchkuh detailliert zu untersuchen. Hierbei stand die zentrale Frage im Vordergrund, inwiefern sich pluripare Kühe in ihrer antepartalen Stoffwechseladaptation in dieser endokrinen Achse voneinander unterscheiden und ob solche Unterschiede mit dem Risiko für postpartale infektiöse oder metabolische Erkrankungen assoziieren. Vor diesem Hintergrund wurden Tiere aufgrund ihrer antepartalen IGF-1-Konzentration selektioniert und die zentralen Komponenten der somatotropen Achse in der späten Trächtigkeit mit besonderem Augenmerk auf tierindividuelle Unterschiede untersucht. Dazu gehörte die Analyse der peripheren GH- und IGF-1-Konzentrationen, als auch der IGF-Bindungsproteine (IGFBP2, 3 und 4). Darüber hinaus wurden in Leberbiopsien die mRNA-Expressionen des Wachstumshormonrezeptors und eines Inhibitors des GHR-Signaltransduktionswegs (Supressor of Cytokine Signalin2; SOCS2) als auch die hepatische Expression von Bindungspro¬teinen untersucht.

Des Weiteren wurde der Frage nachgegangen, welchen Einfluss endogene Sexualsteroidhormone 17β-Östradiol und Progesteron auf die hypophysäre und hepatische Ebene der somatotropen Achse haben. Dazu wurden zum einen Färsen während des Zyklus und zum anderen in der Frühgravidität bis Tag 18 untersucht. Neben dem GH und IGF-1 wurde vor allem der hepatische GHR-Signaltransduktionsweg in Leberbiopsien detailliert betrachtet. Es wurde ferner untersucht, ob es bereits zu Beginn einer Trächtigkeit beim Rind zu metabolischen Adaptationen innerhalb der somatotropen Achse kommt oder diese vornehmlich in der späten Trächtigkeit auftreten. Neben dem Einfluss von Steroidhormonen ergab sich schließlich im Laufe der Studien die Frage, ob auch das embryonale Signal IFNƬ die Leber in der frühen Trächtigkeit erreicht und theoretisch ebenfalls eine Rolle bei der maternalen metabolischen Adaptation spielen könnte.

Die Studien dieser Habilitationsarbeit zeigen, dass die IGF-1-Konzentration während der späten Gravidität und der frühen Laktation mit der Phagozytosekapazität neutrophiler Granulozyten korreliert, aber kein Zusammenhang zwischen der IGF-1 Konzentration und dem Risiko an infektiösen postpartalen Erkrankungen zu erkranken, besteht. Tiere mit niedrigen antepartalen IGF-1-Konzen¬trationen entwickelten aber häufiger postpartale Stoffwechselstörungen (Ketosen). Pluriparen Kühe mit niedrigen antepartalen IGF-1-Konzentrationen wiesen auch niedrigere Insulinspiegel und als Ausdruck einer frühen gesteigerten Lipolyse höhere Kon¬zentrationen an nichtveresterten Fettsäuren auf im Vergleich zu Kühen mit hohen IGF-1-Konzentrationen. Interessanterweise gab es bei Kühen mit unterschiedlichen IGF-1-Konzentrationen keine Differenzen in der hepatischen GHR-Expression. Kühe mit einer niedrigen IGF-1-Konzentration wiesen aber eine niedrigere ALS-Expression auf. Dieses Bindungsprotein verbindet IGF-1 mit IGFBP3 und eine verminderte Menge führt zu einer erhöhten Freisetzung von IGF-1, dessen Halb¬wertszeit ohne die Bindung an IGFBPs nur kurz ist. Die Hypothese, dass auch der dem GHR nachgeschaltete Signaltransduktionsweg bei Kühen mit niedrigen IGF-1-Konzentrationen durch die Induktion inhibitorischer Proteine (SOCS2) blockiert sein könnte, wurde in den durchgeführten Studien bei Kühen in der späten Trächtigkeit nicht bestätigt.

Im physiologischen Zyklus wurde vor der Ovulation die höchste 17β-Östradiol¬konzentration gemessen. Zu diesem Zeitpunkt waren auch die GH- und die IGF-1-Konzentration im Serum am höchsten. Der Effekt von Östradiol auf die hypophysäre GH-Ausschüttung wurde damit bestätigt. Überdies kam es während des Zyklus auch zu Veränderungen der hepatischen Komponenten der somatotropen Achse. Vor der Ovulation wurde zunächst eine erhöhte GHR-Expression festgestellt, die mit der Induktion von SOCS2 assoziiert war. Folglich wird in der Leber entweder die GH-Wirkung durch die GH-induzierte SOCS2-Expression unterdrückt oder 17β-Östradiol initiiert direkt die SOCS2-Expression. Während der frühen Trächtigkeit fiel die IGFBP4-Konzentration ab. Dieses Phänomen ist bereits bei anderen Spezies beschrieben und dient der vermehrten Freisetzung von freiem IGF-1, da IGFBP4 als vornehmlich inhibitorisches Bindungsprotein bekannt ist. Die Beobachtung, dass es bereits an Tag 18 der Gravidität in der Leber von Färsen zu einer INFƬ-induzierte Genexpression kommt und so möglicherweise neben Steroidhormonen zur Adaptation des maternalen Metabolismus während der Frühträchtigkeit beiträgt, ist ein Ansatzpunkt für weitere Untersuchungen zur Stoffwechseladaptation während der Trächtigkeit beim Rind.

Summary

The aim of this habilitation treatise was the detailed characterization of the somatotropic axis, a pivotal endocrine system for nutrient partitioning during metabolic adaption towards pregnancy and lactation in dairy cows. The question was whether pluriparous cows may show differences within this endocrine axis and if those differences may be associated with an increased risk of post partal infectious or metabolic production diseases. Therefore cows were selected based on their antepartal IGF-1 concentration and main endocrine endpoints were examined during late pregnancy. These examinations included the analyses of the peripheral GH- and IGF-1 concentrations as well as their corresponding binding proteins (IGFBP2, 3 and 4). Moreover liver biopsies were analyzed for mRNA-expression of the hepatic growth hormone receptor (GHR) and inhibitors of the GHR-signal transduction pathway (SOCS2) and IGF binding proteins.

The influence of endogenous sexual steroid hormones (17β-estradiol and progesterone) on the somatotropic axis (pituitary and hepatic level) was examined. Therefore Holstein-Friesian heifers during a physiological cycle and early pregnancy until day 18 were used, and main components of the somatotropic axis were analyzed in blood and liver biopsies. Additionally the question arose if the embryonic signal IFNƬ enters the blood stream and central metabolic organs like the liver during early pregnancy; and therefore may also play a role in metabolic adaption during early pregnancy.

The results of the conducted studies indicated that the IGF-1 concentration was associated with the phagocytic performance of neutrophilic granulocytes during late pregnancy and early lactation. But an association with an enhanced risk to infectious production diseases after calving was not found. However, cows with low antepartal IGF-1 levels had a higher risk for clinical ketosis after calving. Pluriparous dairy cows with low IGF-1 concentrations before calving also exhibits lower insulin- and higher NEFA-concentrations indicating an enhanced lipolysis. Interestingly, cows with different peripheral IGF-1 concentrations had similar GHR1A-expression measured in liver biopsy specimens. However the mRNA-expression of the ALS was lower in cows with low IGF-1 concentration. The ALS forms together with IGFBP3 a ternary complex with IGF-1 and a lower concentration lead to an enhanced release of IGF-1 resulting in low IGF-1 concentrations because the half-life of IGF-1 is low without these binding proteins. The hypothesis that the GHR signal transduction pathway is inhibited by the induction of SOCS2 could not be confirmed by the studies carried out.

During a physiological cycle the highest 17β-estradiol concentration was found before ovulation and contemporary the GH- and IGF-1 concentration was high in serum compared to the luteal phase. The enhancing effect of estradiol on the pituitary GH-release could be confirmed. Moreover also the hepatic components of the somatotropic axis were affected during a physiological cycle. Before ovulation the GHR-expression was high and this was associated with higher SOCS-expression when comparing with the luteal phase. Hence the SOCS2-expression may inhibit the GH-effect on the liver by induction of SOCS by GH or estradiol directly induces the SOCS2-expression.

The IGFBP4 concentration decreased during early pregnancy. This phenomenon is already known from other species and provides the basis for an enhanced release of unbound IGF-1 because IGFBP4 is known as an inhibitory binding protein.

On day 18 of pregnancy an INFƬ-induced gene expression was detected in the liver of Holstein Friesian heifers and this observation provide the basis for further studies on the underlying mechanism for metabolic adaption during early pregnancy in dairy cows.

 

keywords

Rind, IGF-1, Wachstumshormon, cattle, growth hormone

kb

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