HABILITATIONSSCHRIFT

 


Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – University of Veterinary Medicine Hannover – Foundation / Library

 

Sabine Kramer

 

Diagnostik und Therapie

operationsbedingter Schmerzen

bei Hund und Katze

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-h2189

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Habilitationsschrift, 2003

text

/dissertations/h_kramer03.pdf

Zusammenfassung

Die Ziele der hier vorgestellten Studien –

Studie 1: Das verarbeitete EEG (pEEG) als Parameter des Narkosemonitorings beim Hund

Studie 2: Placebokontrollierte Blindstudie zur postoperativen Schmerztherapie mit Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin bei der Katze nach Frakturversorgung

Studie 3: Placebokontrollierte Blindstudie zur postoperativen Schmerztherapie mit Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin beim Hund nach Frakturversorgung (Studie 3a) und Weichteiloperationen (Studie 3b)

Studie 4: Blindstudie zur präventiven, multimodalen Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung: Einfluss der präoperativen Gabe von Carprofen sowie unterschiedlicher lokalanästhetischer Techniken auf die Entwicklung der postoperativen Analgesie sowie Einfluss von Carprofen auf Nierenfunktion und Blutgerinnung

- waren einerseits die Entwicklung verbesserter Beurteilungssysteme zur Erkennung intra- (Studie 1) wie postoperativer Schmerzen (Studien 2 u. 3) bei Hund und Katze sowie die Etablierung einer adäquaten perioperativen Schmerztherapie beim Traumapatienten (Studien 2, 3 u. 4). Besonderes Augenmerk wurde zudem auf die Frage nach der klinischen Unbedenklichkeit der eingesetzten Analgetika bei diesen Risikopatienten gelegt, die häufig bereits posttraumatisch Störungen der Nierenfunktion sowie der Hämostase aufweisen. Ziel der vorgestellten Studien 2 und 3 war daher die Evaluierung der analgetischen Effizienz und klinischen Sicherheit des Opioid-Agonisten Levomethadon, des partiellen Opioid- Agonisten/Antagonisten Buprenorphin und des nichtsteroidalen Antiphlogistikums (NSAID) Carprofen in einer 5tägigen Anwendung bei traumatisierten Hunden und Katzen. In Studie 4

wurde der Frage nachgegangen, ob durch den Einsatz einer präventiven und multimodalen Schmerztherapie die postoperative Analgesie weiter verbessert werden kann und ob bei Traumapatienten mit einer bereits eingetretenen Sensibilisierung des Nervensystems überhaupt ein präventiver analgetischer Effekt durch präoperativ applizierte Analgetika zu

erzielen ist. Außerdem sollte untersucht werden, inwieweit sich durch bereits präoperativ verabreichtes Carprofen oder durch die postoperative Kombination mit Opioiden (Levomethadon, Fentanyl, Buprenorphin) die Nebenwirkungen auf Gastrointestinaltrakt, Leber- und insbesondere auf Nieren- und Thrombozytenfunktion erhöhen.

Intraoperative Schmerzbeurteilung (Studie 1)

In Studie 1 wurde zunächst überprüft, ob die EEG-Messung zur Überwachung der Hirnaktivität neben der Reflextätigkeit und den hämodynamischen Parametern ein geeignetes

zusätzliches Hilfsmittel zur Überwachung der Anästhesietiefe bei operativen Eingriffen des Hundes darstellt. Dazu wurde der pEEG-Monitor., der als computergestütztes Verfahren zur

numerischen Darstellung komplexer EEG-Daten durch Spektralanalyse konzipiert ist, an 52 Hundepatienten eingesetzt, die an der Klinik für kleine Haustiere der Tierärztlichen

Hochschule Hannover orthopädischen oder weichteilchirurgischen Eingriffen unterzogen wurden. Die Hunde wurden randomisiert einem der folgenden Narkoseregime zugeteilt. Die Gruppen 1 (Orthopädie) und 2 (Weichteile) erhielten eine Inhalationsanästhesie mit Isofluran

in einem Lachgas/Sauerstoff-Gemisch im Verhältnis 2:1 nach einer Prämedikation mit Levomethadon (0,6 mg/kg KM; Maximaldosis 25 mg) und Diazepam (1 mg/kg KM;

Maximaldosis 25 mg). In den Gruppen 3 (Orthopädie) und 4 (Weichteile) erfolgte die Aufrechterhaltung der Anästhesie durch eine kontinuierliche Propofolinfusion (20-40 mg/kg

KM) nach einer Prämedikation mit Levomethadon (s.o.) und Propofol (2-3 mg/kg KM). Alle Patienten wurden intraoperativ kontrolliert beatmet. Neben den hämodynamischen

Parametern Herzfrequenz und invasiv ermitteltem mittleren arteriellen Blutdruck (MAD) und der Reflexüberprüfung wurden auch die EEG-Kenngrößen (spektrale Medianfrequenz (SMF),

spektrale Eckfrequenz (SEF) 90, prozentuale Anteile der b- a- q- d-Frequenzen sowie die d– Ratio) kontinuierlich überwacht. Außerdem wurde die Tiefensensibilität an der Krallenbasis

zu Beginn und am Ende der Operation überprüft. Über den gesamten Narkoseverlauf lag der MAD der Propofolgruppen 3 und 4 höher als der der Isoflurangruppen 1 und 2. Zudem waren in beiden Injektionsnarkosegruppen 3 und 4 auch

erhöhte prozentuale Anteile der a–Frequenzen und in Gruppe 4 zudem ein erhöhter Anteil der q-Frequenz festzustellen. Diese Hinweise auf ein nur oberflächliches Narkosestadium beider

Propofolgruppen wurden allerdings nicht gestützt durch entsprechend niedrigere Anteile der d-Frequenz sowie der d-Ratio im Vergleich zu den Isoflurangruppen 1 und 2 oder durch eine entsprechend erhöhte SMF oder SEF 90. Damit widersprachen sich die EEG-Variablen teilweise, so dass keine zweifelsfreie Zuordnung der Narkosetiefe möglich war.

Der zu Beginn und am Ende des operativen Eingriffs ausgelöste Tiefenschmerz rief bei 5 (Isoflurangruppen 1 u. 2) bzw. 9 Patienten (Propofolgruppen 3 u. 4) einen vorübergehenden

Blutdruckanstieg hervor, der im Allgemeinen nicht von einer gleichzeitigen Herzfrequenzerhöhung oder einer Desynchronisation im EEG begleitet wurde. Das Ausmaß

der hämodynamischen Reaktionen war in den Propofolgruppen 3 und 4 größer als in den Isoflurangruppen 1 und 2. Bei der Beurteilung der individuellen Narkoseverläufe sprachen nur bei 8 Hunden der Isoflurangruppen 1 und 2 bzw. 10 Patienten der Propofolgruppen 3 und 4 sowohl Hämodynamik und Reflexe als auch die EEG-Kenngrößen für das gleiche Narkosestadium. In

den übrigen Fällen widersprachen sich die Parameter dagegen. So konnten in den Isoflurangruppen 1 und 2 überwiegend isolierte EEG-Veränderungen im Sinne eines zu oberflächlichen Narkosestadiums (Desynchronisation) beobachtet werden, die nicht von entsprechenden hämodynamischen Veränderungen begleitet wurden, während in den Propofolgruppen 3 und 4 überwiegend isolierte hämodynamische Reaktionen ohne

begleitende EEG-Desynchronisation auftraten. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Studie 1, ob mit Hilfe der quantitativen EEG-Variablen eine genauere Abschätzung der Narkosetiefe beim Hund möglich ist, sind nicht eindeutig. In vielen Fällen detektierten EEG-Variable und hämodynamische Parameter unterschiedliche Narkosestadien, und darüber hinaus traten sehr große individuelle Schwankungen der einzelnen EEG-Kenngrößen auf, die sich teilweise in ihrer Aussage auch widersprachen. Die Ergebnisse dieser klinischen Studie lassen daher erheblichen Zweifel daran, ob die EEGParameter

oder die hämodynamischen Veränderungen die sensitiveren Indikatoren für Weckreaktionen in der Narkose darstellen. Möglicherweise führt aber auch die numerische

Darstellung der Roh-EEG-Daten auf monoparametrischer Basis zu einem beachtlichen Informationsverlust, so dass das komplexe Roh-EEG nur unvollständig beschrieben wird. Die

teilweise große Streuung der EEG-Kenngrößen in der eigenen Studie war unter Umständen Ausdruck davon. Neu konzipierte Geräte arbeiten inzwischen auf multiparametrischer Basis,

wodurch ein höherer Grad an Zuverlässigkeit durch einen geringeren Datenverlust erzielt werden soll. Dieses bleibt aber zunächst in weiteren klinischen Studien auch für den Hund zu

beweisen.

Postoperative Schmerzbeurteilung und Schmerztherapie (Studien 2, 3 und 4)

In den placebokontrollierten Blindstudien 2 und 3 zur postoperativen Schmerztherapie mit Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin bei Katzen nach Frakturversorgung (Studie 2)

und Hunden nach Frakturversorgung (Studie 3a) und Weichteiloperationen (Studie 3b) sollte die analgetische Effizienz und klinische Sicherheit der eingesetzten Analgetika im Rahmen

eines 5tägigen Therapiezeitraumes untersucht werden. Außerdem sollten geeignete Schmerzbeurteilungs-Systeme für die postoperativen Schmerzerkennung etabliert werden.

Patienten mit schwerwiegendem Schockgeschehen sowie einer manifesten Azotämie wurden von der Studie ausgeschlossen. Die erste Applikation der Analgetika bzw. des Placebos erfolgte zum Zeitpunkt der Extubation. Carprofen wurde bei Katzen und Hunden zum Zeitpunkt der Extubation in einer Initialdosis von 4 mg/kg KM subkutan injiziert, gefolgt von gedrittelten Dosen, die ab Tag 2 dreimal täglich appliziert wurden. Buprenorphin und

Levomethadon wurden bei der Katze jeweils in Einzeldosen von 0,01 bzw. 0,3 mg/kg KM und beim Hund in Einzeldosen von 0,05 bzw. 0,2 mg/kg KM ebenfalls subkutan vom Zeitpunkt der Extubation an in 8stündigen Intervallen verabreicht.

In Studie 4, die als Blindstudie angelegt war, sollte schließlich untersucht werden, ob durch präoperative Gabe von Carprofen (4 mg/kg KM) und/oder einer präoperativ durchgeführten

Lokalanästhesie (Plexus- bzw. Epiduralanästhesie) mit Mepivacain (1 ml/4,5 kg KM bzw. 0,5 ml/10cm Scheitel-Steiß-Länge) neben der routinemäßigen analgetischen Prämedikation mit Levomethadon (s.o.) eine Verbesserung der postoperativen Analgesie erzielt werden kann. Dazu wurden die 4 Gruppen Cpost, Cprä, LCpost und LCprä miteinander verglichen. Gruppe

Cpost erhielt lediglich Carprofen zum Zeitpunkt der Extubation, während in Gruppe Cprä Carprofen bereits eine Stunde vor der Operation appliziert wurde. In den beiden Lokalanästhesiegruppen LCprä und LCpost wurde je nach der Lokalisation des operativen Eingriffs eine Plexus- oder Epiduralanästhesie präoperativ durchgeführt und zusätzlich

Carprofen entweder zum Zeitpunkt der Extubation (Gruppe LCpost) oder bereits eine Stunde prae operationem (Gruppe LCprä) appliziert. An den Tagen 2-5 erfolgte die Carprofengabe (4 mg/kg KM) jeweils einmal täglich subkutan. Lag der Schmerzgrad über einem Grenzwert (VAS > 30 mm) wurden zusätzliche Opioidanalgetika verabreicht. Die Untersuchungen aller Patienten erfolgte präoperativ, postoperativ in stündlichen

Abständen bis zur 8. (Studie 2) bzw. 6. Stunde post extubationem (Studien 3 u. 4) sowie an den Tagen 2-5 jeweils vormittags eine Stunde nach und nachmittags eine Stunde vor der nächsten Applikation des Analgetikums bzw. Placebos. Allein in Studie 4 erstreckte sich die Untersuchung auch auf den intraoperativen Zeitraum. Die postoperative Schmerzbeurteilung erwies sich beim Hund (Studie 3) aufgrund der

inhomogeneren Population und stärkeren Variabilität des Verhaltens schwieriger als bei der Katze (Studie 2), die uniformere Verhaltensweisen zeigte. Bei beiden Tierarten zeichnete sich jedoch das visuell analoge Schmerzbeurteilungssystem (VAS) - gemessen an geringeren

Standardabweichungen und der größeren Anzahl statistisch nachweisbarer Unterschiede zwischen den Gruppen - als sensitivstes Schmerzbeurteilungskriterium aus, gefolgt vom

numerischen System (NRS) und der mechanisch nozizeptiven Schwelle. Lediglich bei der Katze erwiesen sich zudem die Glukosekonzentration, der Lahmheitsgrad und die

Futteraufnahme, gemessen an der Gewichtsentwicklung vom 1. auf den 5. Untersuchungstag sowie die Kortisolkonzentration als geeignete, wenn auch weniger sensitive Schmerzindikatoren. Im Gegensatz dazu konnte bei beiden Tierarten keine Korrelation

zwischen den physiologischen Parametern Atem- und Herzfrequenz sowie dem arteriellen Blutdruck und den VAS-Schmerzzahlen nachgewiesen werden. In Studie 4 zeigte sich neben dem VAS-System die Höhe des zusätzlichen postoperativen Opioidverbrauchs als sensitiver Parameter der Schmerzbeurteilung, während hier die mechanisch nozizeptive Schwelle eine enge Korrelation zur VAS-Schmerzzahl vermissen ließ. Während bei der Katze (Studie 2) Carprofen vom 1. Untersuchungstag an im Vergleich zu den Opioiden Levomethadon und Buprenorphin sowie zum Placebokollektiv die höchste analgetische Effizienz aufwies, zeigten in den Untersuchungen an Hunden (Studien 3a u. 3b)

die Levomethadongruppen FL und WL in der frühen postoperativen Phase und die Carprofengruppen FC und WC ab Tag 2 der Studie zumindest tendenziell die beste

analgetische Wirkung, unterschieden sich damit aber nur deutlich von den jeweiligen Buprenorphinkollektiven FB und WB. Die analgetische Wirkung von Levomethadon und

Carprofen unterschied sich dagegen bei den Hunden in Studie 3 nicht. Sowohl in der Untersuchung an Katzen (Studie 2) als auch an Hunden (Studie 3) zeigten die Buprenorphinkollektive über den gesamten 5tägigen Untersuchungszeitraum die schlechteste

analgetische Wirkung im Vergleich zu den anderen Analgetika. In der Untersuchung an Hunden (Studie 3) hoben sich beide Buprenorphinkollektive FB und WB auch durch eine

schlechtere Analgesie von den entsprechenden Placebokollektiven ab. Die in Studie 2 vergleichsweise hohen mittleren Schmerzzahlen auch des Carprofenkollektivs sowie die in den Studien 2 und 3 zum Teil hohen Schwankungen um die jeweiligen Gruppenmittel lassen

jedoch die analgetische Effektivität aller hier geprüften Analgetika insbesondere in der frühen postoperativen Phase des 1. Tages als unzureichend erscheinen. Durch die in Studie 4 präoperativ durchgeführte Lokalanästhesie (Epiduralanästhesie oder Plexus-Brachialis-Blockade) in Kombination mit einer systemischen Opioidapplikation konnte der intraoperative Isofluranverbrauch deutlich gesenkt werden. Zudem wurde in den Lokalanästhesieruppen LCpost und LCprä ein deutlicher präventiver und multimodaler Effekt der Lokalanästhesie-/Opioid-Kombination – gemessen an niedrigeren VAS-Schmerzzahlen

und einem geringeren postoperativen zusätzlichen Opioidverbrauch - gegenüber den Kollektiven Cpost und Cprä insbesondere während des ersten Tages des 5tägigen

Untersuchungszeitraumes nachgewiesen, wodurch dem in den Studien 2 und 3 in diesem Zeitraum aufgetretenen Analgesiedefizit sehr effektiv entgegengewirkt werden konnte. An den Tagen 2-4 waren nur noch Unterschiede zum Kollektiv Cpost deutlich. Ein präventiver Carprofeneffekt ließ sich dagegen nur ohne zusätzliche Lokalanästhesie in der Gruppe Cprä

gegenüber dem Kollektiv Cpost, gemessen an niedrigeren VAS-Schmerzzahlen, einem geringeren zusätzlichen Opioidverbrauch und einer besseren Belastung der operierten Gliedmaße, ab dem 2. Tag der Studie nachweisen. Zu keinem Zeitpunkt konnten dagegen Unterschiede zwischen den Lokalanästhesiegruppen LCpost und LCprä herausgestellt werden. In den Untersuchungen an 60 Katzen (Studie 2) und 120 Hunden (Studien 3 u. 4) erwiesen sich die geprüften Analgetika Carprofen, Buprenorphin und Levomethadon zumindest in den

eingesetzten Dosierungsregimen und Applikationsmodi über einen 5tägigen Behandlungszeitraum als sicher: Einzig der langsamere postoperative Rückgang der Sedation

in den Opioidgruppen der Studien 2 und 3 sowie die vereinzelt an den Folgetagen bei Katzen im Levomethadonkollektiv beobachteten leichten zentralen Erregungen sowie die

insbesondere bei Hunden in den Opioidgruppen (FL, FB, WL u. WB) sowie in Studie 4 in den Gruppen Cpost und Cprä – mit zusätzlich postoperativer Opioidgabe – beobachteten,

sedativen Erscheinungen können auf eine spezifische Wirkung der Opioidanalgetika zurückgeführt werden. Dagegen wurden bei keinem Patienten klinisch relevante Nebenwirkungen im Bereich des Gastrointestinaltraktes, des Herz-Kreislaufsystems, der

Leber- und Nierenfunktion sowie der Hämostase durch eines der Analgetika aufgedeckt. Vielmehr waren bereits präoperativ infolge des Traumas trotz einer normalen kapillären

Blutungszeit bei 30-50% der Patienten aus Studie 4 deutliche Störungen der Hämostase - gemessen an Veränderungen der Thrombozytenzahl, der Thrombozytenaggregation sowie der

Prothrombin- (PT) und aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) - auffällig. Obwohl die Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen bei allen Patienten präoperativ innerhalb des Referenzbereiches lagen, ergaben sich anhand der Jodkontrastmittel-Clearance, des Urin Protein/Kreatinin- und des Urin/Plasma-Kreatinin-Quotienten, der SDS-Page-

Urinelektrophorese und des Harnsedimentes Hinweise auf eine gestörte Nierenfunktion. Die traumatische Genese dieser Störungen wurde durch eine erhöhte Leberenzymaktivität sowie

durch Hinweise einer renalen und postrenalen Blutung im Rahmen der SDS-Page- Urinelektrophorese gestützt. Da sich alle Parameter trotz der 5tägigen Carprofentherapie auch

nach bereits präoperativer Gabe innerhalb des Untersuchungszeitraumes normalisierten, erscheint ein möglicher Carprofeneinfluss klinisch nicht relevant. Kritisch muss jedoch der Tod zweier Patienten aus dem Kollektiv Cprä angemerkt werden. Obwohl ein präoperativer Carprofeneinfluss unwahrscheinlich erscheint, kann er doch mit den vorliegenden

Ergebnissen nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden.

Nach den Ergebnissen der vorliegenden Untersuchungen stellt die präventive und multimodale Schmerztherapie mit einer Opioid/Lokalanästhesie-Kombination das optimale

Therapiekonzept dar und die erst zum Zeitpunkt der Extubation beginnende Carprofenapplikation reicht zur postoperativen Schmerztherapie aus. Dieses präoperative Regime ist damit der Opioid-Monotherapie, der Ketamin/Xylazin-Kombination sowie der Opioid/NSAID-Kombination überlegen, da in letzteren Fällen die zum Zeitpunkt der Extubation einsetzende Therapie mit Carprofen, Levomethadon oder Buprenorphin bei den

hier verwendeten Dosierungen in vielen Fällen unbefriedigende Ergebnisse erbrachte (Studien 2 und 3) oder neben Carprofen zusätzliche Opioide verabreicht werden mussten (Studie 4).

Aufgrund der somit in Studie 4 nachgewiesenen, überragenden analgetischen Effizienz der präoperativen Opioid-/Lokalanästhesie-Kombination, die durch zusätzliche präventive

Applikation des NSAID Carprofen nicht messbar verbessert werden konnte, erscheint die präoperative Gabe von Carprofen verzichtbar, zumal dessen Einsatz beim Traumapatienten

mit einem nicht absehbaren Operationsverlauf noch nicht zweifelsfrei zugestimmt werden kann. Zur abschließenden Beurteilung insbesondere der renalen Sicherheit präoperativ

verabreichten Carprofens bedarf es weiterer Untersuchungen an größeren Patientenzahlen. Außerdem bleiben als absolute Kontraindikationen schwerwiegendes Schockgeschehen und

manifeste Azotämie weiterhin zu berücksichtigen.

 

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Schmerztherapie, postoperativ, präventiv, Hund, Katze, pain management, postoperative, preemptive, dog, cat

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