HABILITATIONSSCHRIFT

 


Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – University of Veterinary Medicine Hannover – Foundation / Library

 

Wolfgang Bäumer

 

Phosphodiesterase-4-Inhibitoren

für die Behandlung allergischer

Hauterkrankungen bei Mensch und Tier

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-h2362

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Habilitationsschrift, 2007

text

/dissertations/h_baeumer07.pdf

Verlage:

The permission to reprint the original articles granted by Blackwell Publishing, Elsevier, Pharmaceutical Press and Future Drugs Ltd is greatly acknowledged.

Zusammenfassung

Allergisch bedingte Hauterkrankungen stellen ein herausragendes Problem in der human- und veterinärmedizinischen dermatologischen Praxis dar. So nimmt die atopische Dermatitis (AD) sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin in ihrer Prävalenz stetig zu. Aktuelle Therapieansätze (Glucocorticoide, Calcineurininhibitoren) sind mit zum Teil nicht unerheblichen Nebenwirkungen behaftet oder führen nicht immer zum gewünschten Therapieerfolg. Daher wird weiterhin nach möglichen neuen Angriffspunkten zur Behandlung allergischer Hauterkrankungen gesucht.

Phosphodiesterase-4 (PDE4)-Inhibitoren stellen eine solche neue Substanzklasse dar. Vor allem für die Therapie allergischer oder obstruktiver Atemwegserkrankungen ist die Entwicklung weit vorangeschritten. Ziel unserer Untersuchungen war es, die PDE4-

Inhibitoren als mögliche Therapeutika allergischer Hauterkrankungen bei Mensch und Tier am Beispiel von Cilomilast und AWD 12-2816 zu evaluieren. Als Tiermodell haben wir murine Kontaktallergiemodelle gewählt, da sich Kontaktallergiemodelle als robuste, prädiktive Modelle für die Entwicklung von Dermatika zur Behandlung allergischer

Hauterkrankungen bewährt haben. Da je nach Chronifizierungsgrad der allergischen Erkrankung sowohl ein Th1- als auch ein Th2-dominiertes Entzündungsgeschehen vorherrschen kann, haben wir in unserer Arbeitsgruppe zwei Kontaktallergiemodelle etabliert, die sich in ihrer Th1-, Th2-Dominanz deutlich unterscheiden. Beide untersuchten PDE4- Inhibitoren zeigten eine deutliche Hemmung der allergischen Entzündung im präferenziell Th-2 mediierten Allergiemodell, induziert durch das Hapten Toluendiisocyanat (TDI). Die Inhibition war nach der topischen Applikation am deutlichsten ausgeprägt, während die orale

und parenterale Behandlung eine schwächere Wirkung zeigten. AWD 12-281 konnte den Entzündungsprozess auch dann noch signifikant beeinflussen, wenn es auf bereits entzündetes Gewebe verabreicht wurde. Cilomilast führte dagegen nur nach Applikation vor Antigenprovokation zu einer signifikanten Inhibition der allergischen Entzündung. Cilomilast wurde auch bei präferenziell Th1-mediierter durch Dinitrochlorbenzen (DNCB) induzierter Kontaktallergie getestet. Hier zeigte sich eine im Vergleich zum TDI-Modell schwächere

Inhibition der allergischen Entzündung, was sich histologisch und durch die Bestimmung von Cytokinen und Chemokinen in der Haut bestätigte.

Während der Einfluss von PDE4-Inhibitoren auf Immunzellen, wie T-Zellen, neutrophile, eosinophile Granulozyten und Monozyten, bereits eingehend untersucht worden ist, war die 6 AWD 12-281: (N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-[1(4-fluorobenzyl)-5-hydroxy-indole-3yl]-glyo xylic acid amide Datenlage zur Beeinflussung der Funktion dendritischer Zellen der Haut und von Keratinozyten noch limitiert. Für das weitere Verständnis der antiinflammatorischen Wirkung von PDE4-Inhibitoren bei allergischen Hauterkrankungen wurden deshalb diese zwei maßgeblich an der Pathophysiologie der Entzündung beteiligten Zelltypen näher untersucht:

Keratinozyten bilden die oberste Barriere der Haut. Dadurch findet der erste Kontakt mit Allergenen/Haptenen sowie mit topisch verabreichten Arzneistoffen über diese Zellen statt.

Keratinozyten sind zugleich durch die Sekretion wichtiger Cytokine und Chemokine aktiv an der cutanen immunologischen Antwort beteiligt. Könnte also eine Aktivierung der Keratinozyten, entweder primär induziert durch das Antigen oder sekundär durch infiltrierende Leukozyten, durch Immunmodulatoren wie PDE4-Inhibitoren gehemmt werden, fiele eine wichtige Quelle für Cytokine und Chemokine in der Pathophysiologie der Entzündung weg. In eigenen Untersuchungen wurde gezeigt, dass Cilomilast die Sekretion proinflammatorischer Mediatoren (PGE2, CCL2 und IP-10) in stimulierten caninen, murinen

und humanen Keratinozyten beeinflusst.

Dendritische Zellen spielen als antigenpräsentierende Zellen eine entscheidende Rolle sowohl bei der Induktion als auch bei der Elizitation allergischer Hauterkrankungen. In der Induktionsphase wird das Allergen/Hapten von dendritischen Zellen aufgenommen, prozessiert und im drainierenden Lymphknoten naiven T-Zellen präsentiert. Beim Zweitkontakt nehmen dendritische Zellen erneut das Antigen auf und präsentieren es direkt allergenspezifischen T-Zellen, wodurch eine Entzündungskaskade in Gang gesetzt wird. In eigenen Untersuchungen wurde gezeigt, dass zentrale dendritische Zellfunktionen, wie die Migration durch die Haut und die Cytokinsekretion (TNFα, IL-1β, IL-12), durch Cilomilast beeinflusst werden konnten, was einen zusätzlichen antiinflammatorischen Mechanismus der PDE4-Inhibitoren bei allergischen Hauterkrankungen darstellen kann.

Eine umfassende Nutzen-Risiko-Bewertung kann zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht abgegeben werden. Nach systemischer Gabe von PDE4-Inhibitoren stehen die unerwünschten Wirkungen Übelkeit, Erbrechen und erhöhte Magensaftproduktion im Vordergrund.

Gefäßveränderungen, wie sie in toxikologischen Studien an Nagern und Affen beobachtet worden sind, wurden in klinischen Studien am Menschen bisher nicht festgestellt.

Mit hochselektiven PDE4-Inhibitoren scheint somit eine interessante zusätzliche Wirkstoffgruppe für die Behandlung allergischer Hauterkrankungen zur Verfügung zu stehen.

 

keywords

Phosphodiesterase-4-Inhibitoren, atopische Dermatitis, dendritische Zellen; phosphodiesterase 4 inhibitors, atopic dermatitis, dendritic cells

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