Dissertation

Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

Christina Fischer

Experimentelle Untersuchungen zum Proarrhythmierisiko supportiver medikamentöser

Therapien am isolierten Kaninchenherzen

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-107229

title (engl.)

Experimental analysis of the risk of proarrhythmia in supportive medicamentous therapy in isolated rabbit hearts

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2015

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/fischerc_ws15.pdf

abstract (deutsch)

Hintergrund:

Für unterschiedliche unter anderem in der Onkologie supportiv eingesetzte Medikamente sind kardiale Nebenwirkungen, wie beispielsweise eine Verlängerung des QT-Intervalls, bereits bekannt. Patienten, die diese Medikamente einnehmen, können infolge der QT-Verlängerung polymorphe ventrikuläre Tachyarrhythmien vom Typ Torsade de Pointes entwickeln. Diese sind in der Lage einen plötzlichen Herztod zu verursachen. Es wurde die Hypothese untersucht, inwieweit die fünf Wirkstoffe Ondansetron, Cotrimoxazol, Domperidon, Erythromycin und Fluconazol in verschiedenen Kombinationen Wechselwirkungen entfalten und ob kumulative Effekte zu einer Potenzierung der elektrophysiologischen Veränderungen im Myokard führen. Besondere Beachtung galt dabei den Veränderungen von QT-Zeit, APD90 (Aktionspotentialdauer bei 90%iger Repolarisation) und Dispersion der Repolarisation sowie dem Auftreten von EAD und TdP, die für ein erhöhtes Proarrhythmierisiko verantwortlich sind.

Methoden und Ergebnisse:

Die Wirkstoff-Kombinationen wurden nacheinander in ein intaktes isoliertes Herz infundiert (Langendorff-Modell). Durch simultane Aufzeichnung von acht endo- und epikardialen monophasischen Aktionspotentialen (MAP) gelang die Messung von APD90 und der Dispersion der Repolarisation. Die gleichzeitige Aufzeichnung eines 12-Kanal-EKGs ermöglichte die Bewertung der Länge des QT-Intervalls.

Die aufeinander folgende Infusion von Cotrimoxazol, Ondansetron und Domperidon führte zu statistisch signifikanten Werten hinsichtlich Verlängerung von APD90 und QT-Zeit und Erhöhung der Dispersion. Auch erhöhte sich im Vergleich zu den Ausgangsbedingungen sowohl die Anzahl der Herzen, bei denen EAD und TdP auftraten, als auch die Anzahl der TdP-Episoden.

Auch nach Verabreichung von Cotrimoxazol, Ondansetron und Erythromycin verlängert-en sich QT-Intervall und APD90 signifikant. Ein besonders hoher Anstieg war bei der Dispersion der Repolarisation zu beobachten. EAD und TdP traten in dieser Kombination verglichen mit dem Protokoll unter Ausgangsbedingungen gehäuft auf.

Der Einfluss von Cotrimoxazol, Ondansetron und Fluconazol rief ebenfalls eine signifikante Erhöhung von APD90 und QT-Dauer hervor, wohingegen die Vergrößerung der Dispersion zwar signifikant, jedoch geringer ausgeprägt war als in den vorherigen Versuchsreihen. Die Anzahl der Herzen, die EAD und TdP entwickelten, stieg nach Infusion von Cotrimoxazol und Ondansetron zunächst an. Nachdem Fluconazol verabreicht worden war, wurden jedoch bei weniger Herzen EAD und TdP registriert. Ebenso verringerte sich die Anzahl der Einzelereignisse.

Schlussfolgerung:

Die kumulative Applikation der oben aufgeführten Substanzen veranlasste eine gehäufte Entstehung von TdP im Vergleich mit den Messwerten unter Ausgangsbedingungen und mit den Ergebnissen einer Monotherapie. Als zugrundeliegende elektrophysiologische Mechanismen sind sowohl die Zunahme von APD90 und QT-Zeit als auch die Vergrößerung der Dispersion in Zusammenhang mit dem vermehrten Auftreten von EAD anzuführen. Die elektrophysiologischen Veränderungen am Myokard potenzierten sich (außer nach Fluconazol-Applikation) im Laufe des Versuchs, was ein gesteigertes Proarrhythmierisiko zur Folge hatte. 

abstract (englisch)

Background:

Several supportive drugs used in oncological therapy are known for cardiac side effects such as qt-interval prolongation. Patients on that medication are exposed the risk of an acquired long QT syndrome which may result in torsade de pointes tachycardia (TdP). These cardiac arrhythmias can cause sudden cardiac death (SCD). The hypothesis to which extend the five agents cotrimoxazole, ondansetron, domperidone, erythromycin and fluconazole develop interactions in different combinations was investigated here. Besides, it was analysed if a potentiation of electrophysiological myocardial changes due to cumulative effects can be observed here. Particular attention was paid to changes in QT interval, action potential duration at 90% of repolarisation (APD90) and dispersion of repolarisation as well as to the occurrence of early afterdepolarisations (EAD) and TdP.

Methods and Results:

The combination of agents has been infused into an intact isolated heart (Langendorff-model) one after another. By recording eight endo- and epicardial monophasic action potentials (MAP) simultaneous measurements of APD90 and dispersion of repolarisation were possible. The concurrent recording of a 12 channel ECG allowed the evaluation of the QT interval.

The consecutive infusion of cotrimoxazole, ondansetron and domperidone caused statistically significant data concerning the elongation of APD90 and QT interval and the increase of dispersion. Alike raised the number of hearts that showed EAD and TdP as well as the number of TdP-episodes when compared to baseline conditions.

The application of cotrimoxazole, ondansetron and erythromycin also led to significant extension of the QT interval and the APD90. An outstanding high increase was observed for dispersion of repolarisation. EAD und TdP cumulatively occurred in this combination compared to baseline conditions.

The influence of cotrimoxazole, ondansetron and fluconazole also aroused a significant elevation of APD90 and QT duration, whereas the increase of dispersion was significant indeed but less distinct than in the previous experimental series. The quantity of hearts that developed EAD and TdP initially rose after the infusion of cotrimoxazole and ondansetron. Though after fluconazole had been administered, EAD and TdP were registered in less hearts. The count of TdP episodes decreased as well.

Conclusion:

The concurrent application of the agents listed above provoked a cumulative appearance of TdP compared to the measured data under baseline conditions and mono therapy. As underlying electrophysiological mechanisms there have to be mentioned both the extension of APD90 and QT interval and the extension of dispersion linked to increased incidence of EAD. The electrophysiological changes concerning the myocardium potentised in the course of the experiment (except for fluconazole) which resulted in an increased risk of proarrhythmia.

keywords

Proarrhythmie, Torsades de Pointes, Tachykardie, proarrhythmia, torsades de pointes, tachycardia

kb

95.232