Dissertation

Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

 

 Franziska Duda

 

Zur Anwendung verschiedener

nanopartikelbasierter Beschichtungssysteme zur Oberflächenfunktionalisierung von Bioverit® II-Mittelohrimplantaten im Kaninchenmodell

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-106319

title (engl.)

Applications of different nanoparticle-based coating systems for surficial functionalization of Bioverit® II middle ear implants in rabbits

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2015

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/dudaf_ss15.pdf

abstract (deutsch)

Permanente infektiöse Entzündungsreize bei chronischen Otitiden können zur irreversiblen Zerstörung der Gehörknöchelchen führen. Die resultierende Schallleitungsschwerhörigkeit kann im Rahmen sogenannter Tympanoplastiken durch das Einbringen von speziellen rekonstruierenden Mittelohrprothesen therapiert werden.

Da das entzündete Mittelohr ein häufig keimbelastetes Implantatlager darstellt, müssen die Implantatmaterialien möglichst widerstandsfähig gegenüber bakterieller Besiedelung sein. Ziel dieser Arbeit war es daher, neue nanopartikelbasierte Oberflächenfunktionalisierungen von Bioverit® II-Mittelohrimplantaten auf ihre Anwendbarkeit im Mittelohr, ihr Materialverhalten, ihren Einfluss auf den Einheilungserfolg und ihre Bioverträglichkeit zu untersuchen. Dafür wurden zwei Tierversuche durchgeführt, wobei in das jeweils rechte Mittelohr von Kaninchen nach chirurgischer Entfernung der Ossikelkette eine entsprechend funktionalisierte Mittelohrprothese eingesetzt wurde. Das jeweils linke Ohr der Tiere blieb immer unbehandelt und diente als Kontrolle.

 

In der ersten Tierversuchsreihe wurden die Bioverträglichkeit und die Abbaukinetik einer nanopartikulären Mg-Al-CO3-LDH-Beschichtung auf Bioverit® II-Mittelohrimplantaten im Kaninchenmittelohr untersucht. Derartige LDH-Beschichtungen sind von großem Interesse für die Verwendung als Drug-Delivery-Systeme im Mittelohr, um lokal Krankheitsprozesse zu therapieren. Um genauere Kenntnisse über die Arzneimittelfreisetzungsmechanismen von LDH zu erlangen und somit eingebrachte Wirkstoffe präziser dosieren zu können, waren Degradations­analysen von reinem LDH auf den Prothesen in vivo von Interesse. Es konnte gezeigt werden, dass die verwendete nanopartikelbasierte LDH-Beschichtung klinisch sowohl lokal als auch systemisch gut verträglich war und entgegen bisheriger Annahmen auch nach einer zehntägigen Implantationszeit stabil im Mittelohr vorliegt. Die Ergebnisse des Versuches ermöglichten damit ein besseres Verständnis bisheriger Studien zu Wirkstofffreisetzungen aus LDHs. Um zukünftig eine optimale Wirkstofffreisetzung in therapeutisch ausreichenden Mengen aus dem Trägermaterial LDH im Mittelohr zu gewährleisten, sollte die Stabilität des verwendeten LDH chemisch an die Verhältnisse, welche im Mittelohr nach einer operativen Mittelohrrekonstruktion vorherrschen, angepasst werden.

 

In einer zweiten Tierstudie wurden Bioverit® II-Mittelohrimplantate mit nanoporösen oder dichten Silikafilmen, welche jeweils mit Silbernanopartikeln ausgestattet waren, beschichtet, ins Kaninchenmittelohr implantiert und in Hinblick auf ihre lokale und systemische Bioverträglichkeit bewertet. Kontrolltiere erhielten entsprechende mit Silika beschichtete Implantate ohne Silber. Alle Tiere waren über den gesamten Versuchszeitraum von 21 Tagen klinisch unauffällig. Postmortale Untersuchungen zeigten eine gute Einheilung der Implantate aller Gruppen, wobei die Gruppen mit silberhaltigen Implantat­beschichtungen eine geringere Tendenz zur Narbengewebsbildung zeigten. Systemisch konnten keine negativen Auswirkungen der silberbeschichteten Implantate auf die Tiere detektiert werden, auch eine Silberakkumulation in Leber und Nieren konnte chemisch-analytisch ausgeschlossen werden. Die Schleimhaut der mit Silber implantieren Mittelohren wies allerdings lokale, zelluläre Schädigungen auf, so dass weitere risikoorientierte Experimente mit Silber als Beschichtung auf Mittelohrprothesen erfolgen müssen. Die Silberkonzentration und -freisetzung aus den Silikabeschichtungen sollten dahingehend modifiziert werden, dass lokale silberinduzierte Zellschäden der Mittelohrmukosa auf ein Minimum reduziert werden, um eine lokale und systemische Verträglichkeit des Implantates auch auf lange Sicht zu gewährleisten. Erst, wenn die lokale Verträglichkeit im Mittelohr optimiert ist, sollte die antibakterielle Effizienz von Silber als Beschichtung auf total ossicular chain reconstructive prostheses (TORPs) in einem In-vivo-Infektionsversuch getestet werden.

Die beiden vorliegenden Studien leisten einen wichtigen Erkenntnisbeitrag zur weiteren Optimierung von rekonstruierenden Mittelohrprothesen. Langfristig ist für die gezieltere Steuerung der Freisetzung von Wirkstoffen die Entwicklung „intelligenter“ Drug-Delivery-Systeme interessant, bei denen die Medikamentenfreigabe nur durch Krankheitsreaktionen, in diesem Fall eine Infektion, induziert wird.

abstract (englisch)

Chronic otitis media and associated permanent infectious processes may lead to irreversible destruction of the ossicular chain of the middle ear. Resulting conductive deafness can be treated with a tympanoplasty surgery by implanting reconstructive middle ear prostheses.

Due to the increased germ pressure in the inflamed middle ear, prosthetic materials should offer a high durability against bacterial colonization. Subject of the present research work was to examine the capability of new nanoparticle-based coating materials for surface functionalization of Bioverit® II middle ear implants in vivo, with respect to their applicability in the middle ear, material behavior and influence on implant healing and biocompatibility. In two different studies rabbits were implanted with specially functionalized middle ear prostheses into the right middle ear after removal of the ossicles. The contralateral ear remained untreated and served as control.

 

In the first animal experiment the biocompatibility and the degradation kinetics of a nanoparticulate Mg-Al-CO3-LDH-coating on Bioverit® II middle ear implants were examined in the middle ear of rabbits. LDHs offer interesting options as key component of drug delivery systems, applied in the middle ear to treat local disorders. To gain more fundamental knowledge on the drug release properties of LDH to find suitable agent dosages, basic studies on LDH degradation in vivo are of interest. It could be shown that the nanoparticle-based LDH-coating has good local and systemic biocompatibility when implanted in the middle ear. Moreover the LDH was found to be stable over at least 10 days in the middle ear. This study provides a better understanding of recent issues of drug release from LDH. For future optimization of drug release from LDH as a carrier material in the middle ear, the stability of the LDH material should be adapted to the particular middle ear environment after reconstructive middle ear surgery.

 

In the second animal experiment the biocompatibility of silver nanoparticle-containing nanoporous and dense silica films on Bioverit® II prostheses in the middle ear of rabbits was studied. Control animals were implanted with silica-coated implants without silver. Clinically, none of the animals showed pathologic findings over the total experimental period of 21 days. Post mortem, a good implant healing in all experimental groups was apparent; the formation of granulation tissue was reduced in the groups which were treated with silver-coated implants. Moreover, no negative systemic effects were observed in the animals tested with silver-coated implants. Further, a silver accumulation in liver and kidneys could be excluded by chemical analysis. Nonetheless, local cellular destruction was identified in the mucosa of middle ears which were implanted with silver-coated prostheses. Hence, further risk-oriented experiments on silver-coated implants in the middle ear have to be carried out. Silver concentrations and release from silica coatings should be modified to lower local silver-induced cellular harm and to provide long-term local and systemic biocompatibility of the implant. Only when the local biocompatibility in the middle ear has been optimized, an evaluation of antibacterial efficiency of silver as coating material on total ossicular chain reconstructive prostheses (TORPs) should be carried out using an in vivo infection model.

 

Both of the present studies support further optimization of implants for reconstructive middle ear surgery. An interesting topic for future research would be the development of “intelligent” drug delivery systems in which drug release is only induced by signs of illness, e.g. an infection.

keywords

Mittelohrprothese, Drug-Delivery-System, Biokompatibilität, middle ear prosthesis, drug deliverx system, biocompatibility

kb

556