Dissertation

Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

Hannes Bergmann

Genetic predisposition for common-type obesity determines lipid metabolism responses to polyunsaturated fatty acid supplemented high-fat diets

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-110325

titel (deu.)

Genetische Prädisposition zum Übergewicht beeinflusst den Fettstoffwechsel bei der Fütterung von Hochfett-Diäten angereichert mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2017

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/bergmannh_ws17.pdf

abstract (deutsch)

Fettleibigkeitsbedingte Störungen im Fettsäurestoffwechsel können bei Menschen sowie bei Haus- und Nutztieren gravierende Stoffwechselerkrankungen, wie zum Beispiel Typ-2 Diabetes, Leberverfettung, metabolisches Syndrom oder gar bestimmte Tumorarten hervorrufen. Aus Fischöl gewonnene essentielle, mehrfach ungesättigte Omega-3 Fettsäuren (PUFA n-3) sind dafür bekannt durch verschiedenste Mechanismen eine gesundheitsfördernde Umverteilung von Nährstoffen in das Fettgewebe sowie deren vermehrte oxidative Verbrennung zu bewirken. Daher werden Omega-3 Fettsäuren häufig zur Behandlung von Individuen mit einer hochenergetischen Ernährungsweise und einer daraus resultierenden überschüssigen Körperfettansammlung angewandt. Die vorliegende Arbeit beschreibt anhand eines Mausmodels, wie genetische Prädisposition zur Fettleibigkeit die Fettstoffwechselfunktion so verändern kann, dass die gesundheitsfördernde Wirkung einer Behandlung mit Omega-3 Fettsäuren ausbleibt.

In dem hier untersuchten Fütterungsmausmodel wurde der Fettstoffwechsel anhand von Konzentrationsmessungen bestimmter Marker-Proteine in Fett-, Leber und Muskelgewebe beurteilt. Es wurde festgestellt, dass sich der Fettstoffwechsel von Mäusen des genetisch zur Fettleibigkeit prädisponierten DU6 Stammes bei fettreicher Ernährung mit Omega-3 Fettsäuren vom Stoffwechsel der genetisch dünnen DUhTP Mäuse unterscheidet. Eine fettreiche, mit Omega-3 Fettsäuren angereicherte Ernährung von Mäusen der dünnen DUhTP Linie resultierte in hohen Fettgewebsmesswerten für die Stoffwechselindikatoren SREBP1, PKCζ, HSL und CPT1, wohingegen Messwerte für diese Marker in fettleibig prädisponierten DU6 Mäusen geringer ausfielen. Diese Beobachtungen deuten an, dass DU6 Mäuse, im Gegensatz zu dünnen DUhTP Mäusen, durch ihre genetische Fettleibigkeit in der Einlagerung von Nährstoffen in das Fettgewebe, sowie der Mobilisation und oxidativen Nutzung von Fetten beeinträchtigt sind. Diese Diskrepanz zwischen dünnen DUhTP und dicken DU6 Mäusen in der Reaktion des Fettstoffwechsels auf fettreiche, mit Omega-3 Fettsäuren ergänzte Ernährung wurde nur im Fettgewebe beobachtet, nicht jedoch in der Leber oder Muskulatur.

Um auszuschließen, dass die ermittelten Unterschiede der Fettstoffwechsel Anpassung in genetisch dünnen DUhTP und dicken DU6 Mäusen nicht nur durch eine Hoch-fett Ernährung ausgelöst wurden sondern eine spezifische Reaktion auf Omega-3 Fettsäuren darstellt, wurden alle Stoffwechselmessungen an Mäusen wiederholt, die mit Omega-6 Fettsäure angereichertem Futter zum Vergleich ernährt wurden. Der Fettstoffwechsel in diesen Tieren unterschied sich deutlich von Omega-3 Fettsäure gefütterten Mäusen und war durch hohe Messungen von FAS und SREBP1 Indikatoren der Fettsynthese speziell im Lebergewebe von adipösen DU6 Mäusen gekennzeichnet.

Bei Untersuchung der Messprofile mehrerer Stoffwechselindikatoren in Geweben von Omega-3 oder Omega-6 Fettsäure ergänzt, fettreich ernährten dünnen DUhTP und dicken DU6 Mäusen fiel es auf, dass die Unterschiede, die im Fettstoffwechselphänotyp zwischen diesen genetischen Mauslinen auftreten, auf bestimmte Stoffwechselwege und Gewebe fokussiert sind. Dadurch scheint es, dass den Stoffwechselunterschieden in diesem Mausmodell eine ähnlich genetisch fokussierte Variation zugrunde liegt und daher die gemeine Fettleibigkeit innerhalb genetisch geschlossener Populationen auf einen oligogenen Vererbungsmechanismus hin untersucht werden sollte.

Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass genetische Prädisposition zur Fettleibigkeit die Auswirkungen von diätetischer Omega-3 Fettsäure Behandlung auf den Fettstoffwechsel potentiell nachteilig beeinflussen kann. Daher sollten bei einer nahrungsergänzenden Behandlung von Patienten mit Omega-3 Fettsäuren Informationen über genetische oder familiäre Prädispositionen zur Fettleibigkeit erlangt und berücksichtigt werden.

abstract (englisch)

Obesity related disturbances in fatty acid metabolism can lead to metabolic diseases such as type-2 diabetes, fatty liver, metabolic syndrome and many types of cancer, all of which affect pets, farm animals and humans alike. Dietary supplementation with fish oil derived essential omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA n-3) is a common treatment choice to improve health outcomes in those with excess body fat accumulation and high-energy diets. PUFA n-3 modulate fatty acid metabolism through a variety of linked mechanisms that normally result in partitioning of surplus fat into adipose tissue storage and increased oxidative fat utilisation. This study uses a mouse model of common-type obesity to show that complex genetic predisposition for excess body fat accumulation can in fact impair the desirable effects of PUFA n-3 supplementation on fatty acid metabolism.

Immunoblot measurements and relative quantification of metabolic marker proteins in key metabolic tissues of polygenic lean DUhTP or obese DU6 mice revealed that PUFA n-3 supplemented high-fat feeding caused divergent lipid metabolism responses. Adipose tissue from lean DUhTP mice expressed high levels of the lipogenic marker SREBP1 and insulin-signalling marker PKCζ, whilst adipose tissue samples from obese DU6 mice did not. Adipose tissues from obese DU6 mice also lacked high protein levels of the fat mobilisation and oxidation markers HSL and CPT1 that were increased in lean DUhTP mice, indicating that common-type obesity in DU6 mice prevented dietary PUFA n-3 mediated nutrient storage and fat oxidation in adipose tissue. The divergent metabolic adaptions to PUFA n-3 supplemented high fat feeding occurred only in adipose tissue, whilst metabolic marker expression profiles in the liver and skeletal muscle tissue were comparable between lean DUhTP and obese DU6 mice.

Feeding of a high fat diet enriched with plant oil derived PUFA n-6 by comparison did not replicate PUFA n-3 induced observations in adipose tissue and was characterised by high expression of the lipogenic markers FAS and SREBP1 in livers from obese DU6 mice.

Expression profiles of multiple markers for fatty acid metabolism across multiple tissues revealed focussed phenotypical differences between polygenic lean DUhTP and obese DU6 mice that were exposed to the same high fat diet, suggesting that the underlying genetic structure of common-type obesity in this model may also be driven by few causative genetic variants. This observation encourages further investigation of common-type obesity in animals and humans as an oligogenic trait.

In summary, these findings show that genetic predisposition for common-type obesity can negatively influence lipid metabolism responses to dietary PUFA n-3 treatment, suggesting that knowledge about the genetic background of a patient should be cautiously considered before recommending the use of PUFA n-3 as a nutraceutical.

keywords

Fettstoffwechsel, Fettsäure, Prädisposition ; Lipid metabolism, fatty acid, predisposition

kb

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