Dissertation

Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

Svilen Angelov

Deep brain stimulation in rats with deficient sensorimotor gating: behavioral and electrophysiological studies

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-104530

title (ger.)

Tiefe Hirnstimulation bei Ratten mit sensorimotorischem Bahnungsdefizit: Verhaltenstechnische und elektrophysiologische Untersuchungen

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2014

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/angelovs_ss14.pdf

abstract (deutsch)

Bei bestimmten neuropsychiatrischen Störungen wie dem Tourette-Syndrom (TS), den Zwangsstörungen und der Schizophrenie wird eine gestörte sensorimotorische Bahnung beschrieben. Diese geht mit der Unfähigkeit der Patienten einher irrelevante oder interferierende Informationen aus motorischen, kognitiven oder emotionalen Bereichen zu filtern. Die daraus resultierende Reizüberflutung wird mit den entsprechenden klinischen Symptomen in Verbindung gebracht. Pathophysiologisch wird eine Fehlregulation der neuronalen Netzwerkaktivität zwischen Kortex und assoziativ-limbischen Basalganglienschleifen vermutet. Bei Zwangsstörungen und pharmakoresistentem TS wird die hochfrequente tiefe Hirnstimulation (THS) erfolgreich eingesetzt, um die Symptome zu lindern. Trotz der positiven Ergebnisse, ist der genaue Wirkmechanismus der THS weitgehend unbekannt.

In tierexperimentellen Ansätzen kann die neuronale Netzwerkaktivität von Funktions- und Verhaltensstörungen gezielt untersucht werden. Eine operante Methode zur Messung sensorimotorischer Bahnungsprozesse, die speziesübergreifend angewandt werden kann, ist die Prepulsinhibition (PPI) der akustischen Schreckreaktion. Eine verminderte PPI wurde bei Patienten mit den oben erwähnten neuropsychiatrischen Erkrankungen beschrieben. Experimentell induzierte PPI-Defizite bei Nagern gelten daher als Endophenotyp für eine gestörte sensorimotorische Bahnung.

Wir haben bei Ratten mit einer zuchtinduzierten verminderten sensorimotorischen Bahnung gezeigt, dass neuromodulatorische Eingriffe im entopedunkulären Nukleus (EPN, das Äquivalent zum Globus pallidus internus beim Menschen) und im zentromediären parafaszikulären Nukleus (CM-Pf), also in Zielgebieten, die für die THS bei Patienten verwendet werden, das zuchtinduzierte PPI-Defizit verbessern. Dies beweist die wichtige Rolle des EPN und CM-Pf bei der Modulation sensorimotorischer Bahnungsprozesse, sowie die Validität unseres Zuchtmodells. Des Weiteren ähnelt die neuronale Aktivität der untersuchten Ratten der Gehirnaktivität von Patienten mit neuropsychiatrischen Erkrankungen, die mit einer gestörten sensorimotorischen Bahnung einhergehen, d.h. eine Hypofrontalität und eine verstärkte oszillatorische Theta-Band-Aktivität in verschiedenen Regionen der Basalganglien. Ratten, die selektiv auf eine gestörte sensorimotorische Bahnung gezüchtet werden, eignen sich daher zur weiteren Untersuchung der Pathophysiologie von neuropsychiatrischen Erkrankungen mit dieser Störung, einschließlich TS. Dieses Modell kann auch genutzt werden, um den Einfluss der THS auf die neuronale Aktivität der betroffenen Netzwerke zu untersuchen, um gegebenenfalls neuartige therapeutische und präventive Strategien zu entwickeln und zu verbessern.

abstract (englisch)

In certain neuropsychiatric disorders, such as Tourette’s syndrome (TS), obsessive compulsive disorder (OCD) and schizophrenia, disturbed sensorimotor gating has been described, which is linked to the inability of these patients to filter or “gate” irrelevant or inferring information of motor, cognitive and emotional domains with consecutive sensory overload and respective clinical symptoms. Pathophysiologically, a dysregulation of neuronal network activity between cortex and associative-limbic basal ganglia loops is suspected. In cases of pharmacoresistant TS and OCD high frequency deep brain stimulation (DBS) is successfully used to relieve symptoms. Despite the positive results, the exact mechanism of action of DBS remains unclear.

The use of experimental animals allows investigation of specific neuronal network activity of functional and behavioral dysregulation. One operational measure of sensorimotor gating processes in a cross species approach is the “prepulse inhibition (PPI) of the acoustic startle response (ASR)”. Deficient PPI has been described in patients with the aforementioned neuropsychiatric disorders and experimentally induced PPI deficiency in rodents is therefore regarded as an endophenotype for deficient sensorimotor gating in these disorders. Using rats, selectively bred for deficient sensorimotor gating, we showed that neuromodulatory approaches in targets used for DBS in human patients, alleviate the inbred PPI deficit. This proves the important role of EPN and CM-Pf in the modulation of the sensorimotor gating and the reliability of our endophenotpe model.  Additionally, we found similarities between the neuronal activity of our rats and the activity shown in neuropsychiatric disorders accompanied by sensorimotor gating deficits i.e., hypofrontality and enhanced oscillatory theta band activity in different coritico-basal ganglia regions. Considering the data we got from these recent and our previous studies, we can conclude that rats, selectively bred for deficient sensorimotor gating, may be used to further investigate the pathophysiology of the disorders characterized with this deficiency, including TS. This model may also be used to study the neuronal activity of the affected circuits, the mechanisms of DBS and to develop and improve the therapeutic and preventive strategies.

keywords

Sensorimotorische Bahnung, Tourette-Syndrom, Elektrophysiologie; sensorimotor gating, Tourette’s syndrome, electrophysiology

kb

1.905