Dissertation
Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

 

Sonja Anahita Aghighi

 

Analgesic efficacy of gabapentin as add-on medication in the postoperative period after hemilaminectomy in dogs

 

NBN-Prüfziffer

urn:nbn:de:gbv:95-99424

title (ger.)

Analgetische Effektivität von Gabapentin als add-onMedikation in der postoperativen Phase nach Hemilaminektomie bei Hunden

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2010

text

http://elib.tiho-hannover.de/dissertations/aghighis_ws10.pdf

abstract (deutsch)

Das Ziel dieser Studie war es, den Effekt von Gabapentin (GBP) als perioperatives Zusatzanalgetikum zu einer µ-opioidbasierten Hintergrundanalgesie auf neuropathische Schmerzen zu evaluieren. Zu diesem Zweck wurden 2 separate Studien durchgeführt.

In der ersten Studie (randomisierte, kontrollierte Blindstudie) wurden 70 Hunde mit thorakolumbalem Bandscheibenvorfall, die mittels Hemilaminektomie operiert wurden, in 2 Gruppen randomisiert und erhielten entweder 10 mg kg-1 GBP oder Plazebo oral direkt vor der Anästhesieeinleitung, sowie nach Extubation alle 12 h über 5 Tage. Mittels Kurzform des Glasgow Composite Measures Pain Scale (CMPS-SF) unter Ausschluss der Kategorie Gang, sowie mittels Visueller Analog Skala (VAS) und Cortisolkonzentrationen wurde der mögliche Nutzen von GBP als perioperative Zusatzanalgesie beurteilt. Außerdem wurden die minimalen Serumkonzentrationen von GBP zwischen zwei Applikationen bestimmt. Hunde, die andere Analgetika als Nichtsteroidale antiinflammatorische Medikamente (NSAIDs) oder Corticosteroide, sowie Antiepileptika erhalten hatten, wurden ausgeschlossen. Ausgewertet wurden 63 Patienten (Alter 6,6 ± 2,4 Jahre, Gewicht 9,6 ± 3,4 kg).

Ziel der zweiten Studie war es, den Effekt einer Allgemeinanästhesie auf die Pharmakoinetik des GBPs zu untersuchen. Versuchsbeagle erhielten dieselbe Dosis GBP, wie die klinischen Patienten aus Studie 1 und wurden sofort, nach 1 h oder gar nicht nach Eingabe des GBPs für 2 Stunden anästhesiert. Dabei wurden Serumkonzentrationen von GBP über 12 bzw. 16 oder 24 h bestimmt.

Die Anästhesie war in beiden Studien standardisiert und bestand aus einer Prämedikation mit Levomethadon und Diazepam, einer Anästhesieeinleitung mit Propofol und Erhaltung mittels Isofluran. Postoperativ wurde in der ersten Studie ein transdermales Fentanylpflaster, sowie bis zu dessen Wirkungseintritt Levomethadon appliziert.

Gabapentin als add-on Medikation (10 mg kg-1 oral, zweimal täglich) bewirkte keine statistisch nachweisbar niedrigeren Schmerzscores im Vergleich zur Plazebogruppe mit alleiniger Opioid-Analgesie. Allerdings war eine Tendenz (p < 0.1) zu niedrigeren Schmerzscores in der GBP Gruppe sichtbar. Weiterhin gab es eine Tendenz zu niedrigeren Cortisolspiegeln in der GBP Gruppe. Die Nebenwirkungen bei den Hunden waren gering. Minimale Serumkonzentrationen waren bei der Mehrheit der Hunde oberhalb der Nachweisgrenze von 1 µg ml-1.

Die Applikation von GBP direkt vor der Anästhesieeinleitung resultierte in einer verzögerten Resorption. Bei sofortiger Anästhesieeinleitung nach oraler Applikation von GBP werden weder während der Operation noch in der frühen postoperativen Phase ausreichend hohe Serumkonzentrationen erreicht. Als Ursache für die stark verzögerte Resorption, sowie die geringeren Serumkonzentrationen des GBPs ist die Allgemeinanästhesie anzusehen. Opioide wie Levomethadon reduzieren die gastrointestinale Motilität und die Magenentleerung, sodass hierüber indirekt die Resorption von GBP im Dünndarm gesenkt wurde. Wurde die Anästhesie 1 h nach GBP Applikation eingeleitet, wurden ausreichende GBP-Serumkonzentrationen erzielt, die annähernd mit den Werten wacher Hunde übereinstimmten.

Gabapentin zeigte eine Tendenz (p < 0.1) in Richtung niedrigerer Schmerzscores bei Hunden mit Diskusprolaps. In Deutschland ist es nur in oraler Formulierung erhältlich. Wenn GBP vor einer Allgemeinanästhesie eingesetzt wird, sollte die Applikation mindestens 1 h vor der Anästhesieeinleitung erfolgen, damit effektive Serumkonzentrationen während der Anästhesie, vorzugsweise vor der Schnittinzision, erzielt werden um einer zentraler Sensibilisierung entgegen zu wirken.  Es bedarf weiterer Untersuchungen, um den Effekt höherer prä-operativer Initialdosen zu untersuchen, um ausreichend hohe Serumspiegel zu erzielen. Ferner ist bisher kein effektiver Blutspiegel mit einem angepassten Dosierungsschema für GBP zur Therapie des neuropathischen Schmerzes beim Hund etabliert.

 

abstract (englisch)

The aim of this study was to evaluate the analgesic effect of perioperative gabapentin (GBP) as add-on treatment to µ-opioid based background analgesia on neuropathic pain in dogs. Therefore two separate studies were performed.

In the first study GBP 10 mg kg-1 or placebo was administered orally to seventy client owned dogs undergoing thoracolumbar hemilaminectomy directly before induction of anaesthesia, followed by BID treatment over 5 days. The effect of GBP as add-on medication was evaluated by means of the shortform of the Glasgow Composite Measures Pain Scale with exclusion of the category gait, Visual Analogue Scale (VAS) and cortisol levels. Furthermore minimum serum concentrations between two applications were measured. Dogs which were pre-treated with antiepileptics or pain medication except non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or corticosteroids were excluded. In addition, dogs which underwent a re-operation during the study were excluded retrospectively. Sixty-three client owned dogs (aged 6.6 ± 2.4 years and weighing 9.6 ± 3.4 kg) were analysed.

The aim of the second study was to evaluate the effect of general anaesthesia on the pharmacokinetics of GBP. Therefore, healthy beagle dogs received GBP orally at the same dose as in study 1 followed by immediate induction of anaesthesia, induction after one hour or without anaesthesia.

Anaesthesia was standardized in both studies and consisted of premedication with levomethadone and diazepam followed by induction of anaesthesia with propofol and maintenance with isoflurane. Dogs in the first study received additional analgesia directly after extubation which consisted of application of a transdermal fentanyl-patch and levomethadone until effect of the fentanyl patch.

Gabapentin as add-on medication (10 mg kg-1 orally, twice a day) did not result in less pain behaviour in dogs compared to opioid background analgesia alone. However, a tendency (p < 0.1) towards lower pain scores was apparent. Furthermore cortisol levels tended to be lower in the group GBP. Side effects were minor in the dogs. Minimal serum concentrations of GBP were above detection limit of 1 µg ml-1 in the majority of dogs.

The application of GBP immediately before anaesthesia led to delayed resorption. Thus we assume effective serum concentrations were not reached during surgery and are questionable in the early postoperative period. So it was not possible to prevent central sensitization and wind up with GBP. The most likely explanation for prolonged time until detection of GBP serum levels and lower serum concentrations is the effect of general anaesthesia. Opioids like levomethadone which was given as anaesthetic premedication are known to decrease gastrointestinal motility and gastric emptying, thereby indirectly influencing GBP’s resorption. In addition, the anaesthetic agents propofol and isoflurane will enhance the delayed resorption. If GBP was given one hour before anaesthesia serum concentrations comparable to awake dogs were obtained.

Gabapentin showed a tendency (p < 0.1) towards lower pain levels in dogs with IVDD. In Germany it is available as oral formulation only. If the GBP treatment is started before anaesthesia, the time from capsule intake to induction of anaesthesia should be at least 1 hour to receive Tmax early during anaesthesia, favourably before surgical incision, for prevention of central sensitization by GBP. Thus further investigations are needed to elucidate the effect of higher initial doses pre- surgery to achieve sufficient serum concentrations despite prolonged resorption. Furthermore minimum effective serum concentrations and corresponding dose regimes of GBP required for the treatment of neuropathic pain in dogs are not established.

 

keywords

gabapentin, dog, neuropathic pain, Gabapentin, Hund, neuropathischer Schmerz

kb

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