Dissertation
Tierärztliche Hochschule Hannover / Bibliothek – School of Veterinary Medicine Hannover / Library

 

Freni Afkham

 

Einfluss des ACE-NEP-Inhibitors AVE 7688 und des ACE-Hemmers Ramipril auf die Mortalität von spontan hypertensiven Ratten unter besonderer Berücksichtigung der Gefäß-, Nieren- und Herzfunktion

 

title (engl.)

Impact of the ACE-NEP-Inhibitor AVE 7688 and the ACE-Inhibitor Ramipril on mortality of spontaneously hypertensive rats with special focus on vascular-, renal- and cardiac function

publication

Hannover, Tierärztliche Hochschule, Dissertation, 2003

text

/dissertations/afkhamf_2003.pdf

abstract (deutsch)

Die Hypertonie ist ein wichtiger Risikofaktor für die Manifestation auftretender Endpunkte von Herz-Kreislauferkrankungen, wie Apoplex, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz. Der Hypertonie vorausgehend ist in der Regel eine endotheliale Dysfunktion, die wiederum selbst durch einen Bluthochdruck verstärkt wird. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) ist entscheidend in der Entwicklung der Endothelialen Dysfunktion (ED), Hypertonie und renaler und kardialer Insuffizienz involviert. Während diese Tatsache bereits durch den therapeutischen Einsatz von ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorantagonisten erfolgreich ausgenutzt wird, ist die Rolle der neutralen Endopeptidase (NEP) in diesem Kontext noch nicht klar.

In dieser Arbeit wurden daher die pharmakologischen Wirkungen einer chronischen Behandlung mit einem ACE (Ramipril) bzw. ACE-NEP-Inhibitor (AVE 7688) auf lebensverlängernde Effekte am Modell der spontan hypertensiven Ratte (SHR) untersucht. Diese Tiere wurden mit Ramipril und AVE 7688 ab einem Alter von 15 Monaten chronisch behandelt. Daneben wurden die Effekte dieser Substanzen auf relevante Parameter der Herz-, Nieren- und Gefäßfunktion untersucht, um eine Aussage zum Potential spezieller Herz-Kreislauferkrankungen machen zu können.

Primär kann gesagt werden, dass sowohl der ACE-Hemmer Ramipril als auch AVE 7688 einen deutlich positiven Einfluss auf die relevanten Parameter verschiedener Herz-Kreislauferkrankungen hatten, was eine hohe therapeutische Relevanz postulieren lässt. So konnten beide Substanzen die Funktion von Niere, Herz und Gefäßen deutlich verbessern. In der Niere verbesserten beide Substanzen die Albuminurie und die Kreatinin-Clearance, zwei der wichtigsten Parameter für die Entwicklung einer Nephropathie. Beide Substanzen beeinflussten ebenfalls die relevanten Parameter einer endothelialen Dysfunktion (NO, Superoxid-Produktion, PAI, endothelabhängige Gefäßrelaxation). Schließlich wurden auch die wesentlichen Parameter der Herzinsuffizienz positiv verändert (Pro-ANP, Herzfunktion und Hypertrophie). Der positive Einfluss auf die entscheidenden Marker von Herz-Kreislauferkrankungen spiegelte sich auch in einer deutlich verringerten Mortalität der behandelten Populationen wieder. Während unbehandelte SHR nur ca. 60-75% des Lebensalters von normalen Laborratten erreichten, wurden die Ramipril und AVE 7688-behandelten SHR praktisch genau so alt wie gesunde Tiere. Dieses Ergebnis unterstreicht das Potential einer möglichen Therapie von Herz-Kreislauferkrankungen durch diese Wirkstoffe.

Insgesamt kann auch geschlossen werden, dass die hier erhobenen Ergebnisse nicht auf dramatische Effektivitätsunterschiede zwischen ACE- und ACE-NEP-Hemmern deuten. Bei den meisten Befunden waren Ramipril und AVE 7688 nicht signifikant unterschiedlich aktiv. Trotzdem ergaben sich für mehrere Parameter signifikante Unterschiede, die in der Therapie von Relevanz sein könnten. So zeigte AVE 7688 in der Niere eine deutlich höhere Potenz in der Verringerung der Albuminurie. Da die Albuminurie ein entscheidender Marker der Progression von Nephropathien ist und diese bei der Mortalität sowohl bei herzinsuffizienten als auch anderen Patienten wichtig ist, könnte dieser Punkt einen wichtigen Vorteil für AVE 7688 darstellen. Auf der Gefäß-Seite fiel AVE 7688 vor allem durch eine signifikant höhere NO- und verringerte Superoxid-Produktion auf. Wenn man die Rolle von NO und Superoxid bei der Entstehung der endothelialen Dysfunktion und Atherosklerose bedenkt, könnte auch dieser Unterschied bei einem bestimmten Patientengut von therapeutischer Relevanz sein. Auf kardialer Seite konnten zwar keine signifikanten Unterschiede festgestellt werden, doch beeinflusste AVE 7688 die Hypertrophie in dem Beobachtungszeitraum tendentiell besser.

Alle hier beschriebenen Ergebnisse ergaben eine insgesamt deutlich gesenkte Mortalität in den behandelten SHR. Numerisch war die Mortalität in der AVE 7688 Gruppe zwar ebenfalls niedriger als in der Ramipril-Gruppe, doch erreichte dieses Ergebnis keine Signifikanz.

 

Abschließend kann daher gefolgert werden, dass beide Substanzen hocheffektiv vor den relevanten Endpunkten von Herz-Kreislauferkrankungen schützten. Die Effektivität des ACE-NEP-Inhibitors war dabei mindestens so hoch wie die des ACE-Inhibitors mit verschiedenen Anzeichen eines höheren Potentials. Weitere Untersuchungen in spezifischen Modellen für vaskuläre, renale und kardiale Insuffizienz sind jedoch zukünftig nötig, um mögliche Unterschiede dieser beiden Wirkmechanismen definitiv auszuarbeiten.

 

abstract (englisch)

Hypertension is an important risk factor for manifestation and endpoints of cardiovascular diseases, such as stroke, myocardial infarction and congestive heart failure. Hypertension is usually preceeded by an endothelial dysfunction, which itself deteriorates through hypertension. The RAAS plays a crucial role in the development and progression of ED, hypertension, renal and cardiac failure. This fact has been successfully therapeutically explored through the use of ACE-inhibitors and AT1-receptor antagonists. However, so far the role of NEP in the context of cardiovascular diseases remains unclear.

In this study the effects of chronic treatment of spontaneoulsy hypertensive rat (SHR) at the age of 15 months with Ramipril (ACE-inhibitor) and AVE 7688 (ACE-NEP-inhibitor) were investigated. Beside their effects on mortality, the effects on cardiac, renal and vascular function was analyzed.

The main result is that both Ramipril and AVE 7688 affected positively the most relevant parameter for cardiac, renal and vascular function and decreased mortality. Both compounds improved albuminuria and Creatinine-Clearance in the kidney. They also improved the crucial markers for ED, such as production of NO, superoxide, PAI and aortic relaxation. AVE 7688 and Ramipril also improved cardiac markers for heart failure, such as pro-ANP and cardiac hypertrophy. The positive effects of these compounds on renal, vascular and cardiac function was also reflected in a decreased mortality, where the treated animals reached basically the life duration of normal animals. These results underline the potential of these compounds for the treatment of cardiovascular diseases.

Another conclusion for the settings of this study is that the differences in efficacy between Ramipril and AVE 7688 is rather small. Both showed very similar effects on most of the investigated parameters. Nevertheless, there were several differences between the compounds which could be of potential benefit in specific pouplations. In the kidney, AVE 7688 decreased albuminuria significantly better than Ramipril. As this is a very important marker for the progression of nephropathy, the result could have implication for the treatment of this disease. AVE 7688 also increased significantly higher than Ramipril NO production while decreasing superoxide synthesis. Considering the importance of these second messengers for the development of endothelial dysfunction and subsequent atherosclerosis, this difference could also be a potential advantage of a AVE 7688 therapy. Although there were no significant differences between Ramipril and AVE 7688 on cardiac parameters, it should be noted that the tendency for a better antihypertrophic efficacy of AVE 7688 was observed. All results described here resulted in a dramatically decreased mortality in the treated animal groups. Again, AVE 7688 appeared to have a greater impact on mortality, but this result was also not significant.

keywords

Alte spontan hypertensive Ratten, ACE-NEP-Hemmung, Mortalität, old spontaneously hypertensive rats, ACE-NEP-Inhibition, mortality

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